156638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás c lanatozid elkülönítésére

156633 volt, hogy ezek az eljárások ipari méretben megvalósítható kivitelezési alakjai nem eredményeznek olyan tisztaságú végterméket, pl. G-lanatozidot, amelynek tisztasága elérné a gyógyszeriparban jelenleg megkövetelt legalább 93% tisztaságot, ha viszont a kapott termékeket további tisztítási műveleteknek vetjük alá, akkor a termék hozama és ezzel az eljárás gazdaságossága csökken. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti, eddig általánosan elfogadott megállapít ásókkal ellentétben, megfelelő oldószerelegyek alkalmazása esetén lehetőség nyílik arra, hogy az A, B és C lanatozidot együtt tartalmazó glukozidelegyből az egyes glukozidokat frakcionált kristályosítás, illetve frakcionált kicsapás útján egymástól jó hatásfokkal elválasszuk, különösen pedig arra, hogy ezen az úton a kivánt tisztasági fokú, gyakorlatilag tiszta C-lanatozidot különítsük el. Az eddig ilyen célra kipróbált oldószerekkel, illetve oldószerelegyekkel az egyes lanatozidok frakcionált leválasztása valóban nem sikerült, még abban az esetben sem, ha egyébként a különböző lanatozidok oldhatósága eltérő volt az oldószerben. így pl. kloroformban eléggé 'nagyok az oldhatósági különbözőségek, 1 g A-lanatozid 225 ml kloroformban, míg 1 g C-lanatozid csak 1,500 ml kloroformban oldódik, a frakcionált kristályosítás azonban mégsem vezet eredményre: a lanatozid elegy kloroformos oldatának bepárlásakor nem kapunk kristályos glukozidokat, hanem amorf szilárd fázis képződik, de frakcionálódás még így sem észlelhető. Ezzel szemben váratlan módon azt találtuk, hogyha a kristályosítást nem tiszta kloroformból, hanem kloroform és valamely vízzel elegyedő alicikiikus éter, mint tetrahidrofurán, vagy dioxán, megfelelő arányú elegyéből végezzük, akkor a glukozidkoncentráció megfelelő beállítása esetén nemcsak kristályos terméket kapunk, hanem ez a kristályos termék a lanatozidok ilyen elegyekben való erősen eltérő oldhatóságának megfelelően nagyfokú frakcionálódást mutat. így 60% kloroformot és 40% tetrahidrofuránt tartalmazó elegy esetében 1 g A-lanatozid 17 ml oldószerelegyben oldódik, viszonylag-nagy a B-lanatozid oldékonysága is, 1 g C-lanatozid stabilan való oldására azonban 750 ml oldósz-erelegy szükséges. Hasonló nagyfokú oldhatósági különbségek tapasztalhatók a kloroform alifás, vagy aromás szénhidrogénekkel, mint hexánnal, vagy benzollal képezett megfelelő arányú elegyei esetén is, amelyekből ugyancsak jól kristályosodó és nagymértékben frakcionálódó terméket kapunk. A C-lanatozidnak az A, B és C-lanatozidot együtt tartalmazó elegyéből frakcionáltan történő kikristályosítására a találmány értelmében oly oldószerelegyet alkalmazunk, amely 1 súlyrész szétválasztandó lanatozidelegyre számítva 4—40 tf rész, előnyösen 6—30 tf rész kloroformot és 12—25 tf rész, előnyösen 15—20 tf rész aliciklikus étert pl. tetrahidrofuránt, illetve kloroform és szénhidrogének elegyei esetében 1 súlyrész szétválasztandó lanatozidelegyre 35— 120 tf rész, előnyösen 45—100 tf rész klorofor-5 mot és ugyanilyen mennyiségű szénhidrogént, pl. hexánt, ciklohexánt, benzolt, vagy toluolt tartalmaz. Az oldószerelegy alkotórészeinek egymáshoz, valamint a szétválasztandó lanatozidelegyhfiz viszonyított ilyen mennyiségű aránya 10 esetén egyrészt a C-lanatozid stabil oldhatósági foka oly nagymértékben tér el az A és B-lanatozidétól, hogy a frakcionált kristályosítás során nagyfokú szelektivitással válik ki a C-lanatozid, míg a jelenlevő A és B-lanatozid az oldatban dúlt sul fel, másrészt pedig a kiváló C-lanatozidot nem amorf, hanem kifogástalanul kristályosodó alakban kapjuk; így az ilyen oldószerelegyekből már egyszeri frakcionált kristályosítással gyakorlatilag elkülöníthető a C-lanatozid (70—85%.20 os tisztaságban), & kristályosítás többszöri megismétlésével pedig tetszés szerinti tisztasági fokú C-lanatozidot nyerhetünk. A kloroform aliciklikus éterekkel, illetve ali-25 fás, vagy aromás szénhidrogénekkel képezett elegyein-ek a lanatozidok frakcionált kristályosítására való alkalmazása azzal a további előnnyel is jár, hogy az ilyen oldószerelegyekben a C-lanatozid igen erősen túltelített oldatai állíthatók iO elő; a stabilan oldható C-lanatozid mennyiségének kb. 10-szeresét tartalmazó lanatozidelegy vihető ily módon instabil oldatba és az így -kapott instabil, túltelített oldatból a kristályosodás megindítása esetén szelektíven a nagyfokú túl-35 telítettségben jelenlevő C-lanatozid válik ki elsősorban kristályos termék alakjában. Az ilyen, frakcionált kristályosításra alkalmas túltelített oldatok képezhetősége azzal az ipari szempontból igen lényeges előnnyel jár, hogy az eddig 40 szükségesnél sokkal kisebb oldószertérfogatokban dolgozhatunk; míg pl. a fentebb idézett 176. 829. sz. svájci szabadalomban leírt eljárás esetében az A, B és C-lanatozidok elegyének kirázása 550-szeres, a 149.426. sz. magyar szabadalmi le-45 írás szerint pedig 1365-szörös folyadék tárfogatban történik, addig a jelen találmány szerinti eljárásban 1 g ABC lanatozidelegy feldolgozása általában 50 ml körüli, de kedvezőtlenebb oldószerarányok esetén is csak 100—150 ml. oldó-50 szertérfogat szükséges. A lanatozidelegy oldásának és különösen az említett túltelített oldatok képzésének elősegítésére oly módon is eljárhatunk, hogy a szétválasz-55 tandó lanatozidelegy oldásakor olyan minőségű aliciklikus étert alkalmazunk, amely viszonylag csekély mennyiségű vizet tartalmaz, a víztartalom azonban nem haladja meg a kristályosításhoz alkalmazott oldószerelegy össztérfogatának 60 5—6%-át. Ha oldószerelegy készítése alifás, aliciklikus, vágy aromás szénhidrogénekkel, történik, akkor az oldáshoz víz helyett ugyanilyen okból és 5—6 tf%-ot meg nem haladó mennyiségben metanolt alkalmazhatunk a kloroform 65 mellett. Az így készített előoldatokat hígítjuk .2