156627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású [(2-metilénalkanoil)-fenoxi]-alkánkarbonsavak előállítására
156627 10 tilláljuk. Ezután 400 ml további heptánt adagolunk, a hűtőt visszafolyatásra átszereljük, a reakciókeveréket 80 °C-on 3 óra hosszat keverés közben hevítjük, végül hűlni engedjük. A hexánt dekantáljuk és a maradékot 120 ml koncentrált sósav és 1500 ml víz lassú beadagolásával hidrolizáljuk. A kiváló barna színű szilárd anyagot szivatással szűrjük, vízzel jól kimossuk és éterben feloldjuk. Az éteres oldatot kétszer összesen 2 liter 5%-os nátriumhidroxiddal extraháljuk. A nátriumhidroxidos kivonatot 2—3 kávéskanál derítő aktívszénnel kikeverjük, majd diatoma-földből készített szűrőlapon szivatással szűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk, amikoris halványbarna színű szilárd termék válik ki. Ezt kiszűrjük, vízzel mossuk, és 100 °C-on 3 óra hosszat szárítjuk. A szárított szilárd terméket 1 liter forró benzolban feloldjuk és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. Hűtésre gyengén színezett szilárd termék válik ki. A szilárd terméket 750 ml forró benzolban feloldjuk, az oldatot szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, majd hűtőszekrényben 10 °C-ra hűtjük. 203 g (85% elméleti) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 109—110,5 °C. A terméket 1500 ml forró benzolban felvesszük, színtelenítő aktívszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletből hűtésre 180 g (75% elméleti) 2';3'-diklór-4'-íhidroxibutirofenon válik ki, amelynek olvadáspontja 109—110 °C. Analízis: (CM Hi 0 Cl 2 O 2 ). Számított: C: 51,52%, H: 4,32%, Cl: 30,42%. Talált: C: 51,70%, H: 4,24%, Cl: 30,32%. C lépés: 2, 3-diklór-4-butirilfenoxi)-ecetsavetilészter. Keverővel, kalciumkloridos szárítócsővel felszerelt visszafolyató hűtővel és csepegtető-tölcsérrel felszerelt 1 literes négynyakú gömblombikba 100 ml vízmentes 1, 2-dimetoxietánt készítünk be. Ehhez 10,3 g (0,215 mól) nátriumhidrid 53%-os ásványolajban készített szuszpenzióját adjuk, a keverést megindítjuk és 30 perc leforgása alatt 50 g (0,215 mól) 4-butiril-2, 3-diklórfenol 150 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánban képzett oldatát becsepegtetjük. A gázfejlődés megszűnése után 30 perc leforgása alatt 35,9 g (0,215 mól) brómecetsavetilésztert csepegtetünk be. A reakciókeveréket gőzfürdőn 3,5 óra hosszat keverés közben melegítjük. Az 1,2-dimetoxietán főtömegét desztillációval eltávolítjuk, majd 400 ml étert és elegendő mennyiségű vizet adunk a kivált nátriumbromid feloldásához. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk, a maradékot pedig vákuumban desztilláljuk. 0,5 Hgmm nyomáson 180—195 °C közötti forrpontú frakciót felfogjuk. Állás közben a desztillált termékből fehér szilárd anyag kikristályosodik. A hozam 64 g (95% elméleti). A nyersterméket 1:5 arányú benzol-cjklohexán elegyből átkristályosítjuk, amikoris (2,3-diklór-4-butirilfenoxi)-ecetsavetilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 55—56 °C. Analízis: (Ci4 Hi 6 C1 2 0 4 ). Számított: C: 52,68%, H: 5,05%, Cl: 22,22%. Talált: C: 52,79%, H: 5,03%, Cl: 22,07%. D lépés: (2,i3-diklór-4-butirilfenoxi)-ecetsav. 5 30 g (0,095 mól) (2,3-diklór-4-butirilfenoxi)ecetsavetilésztert liOO ml metanolban feloldunk és az oldathoz Ii3,!2 g i(0J2 mól) <85%r-os 100 ml metanolban elkészített káilumhidroxid oldatot adunk. A reakciókeveréket 1 óra hosszat keve-10 résben tartjuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot forró vízben feloldjuk, az oldatot lehűtjük és sósavval megsavanyítjuk. Ekkor 26 g (95% elméleti) (2,3--diklór-4-butirilfenoxi)-ecetsavat kapunk, szi-15 lárd termék formájában. A nyersterméket 1:3,6 arányú benzol-ciklohexán-elegyből átkristályosítjuk. A tiszta termék olvadáspontja 110,5— 111,5 °C. (Egyes esetben a dimorf terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 100—101 °C.) 20 Analízis: (Ci2 H 12 Cl 2 0 4 ). Számított: C: 49,51%, H: 4,15%, Cl: 24,36%. Talált: C: 49,81%, H: 4,22%, Cl: 24,40%. E lépés: [2,3-diklór-4-/2-(dimetilaminometil)' -butiril/-f enoxi] -ecetsav-hídrogénklorid. 25 Vízlégszivattyúval összekapcsolt kivezető csővel ellátott 100 ml-es gömblombikba 5,20 g (0,-0179 mól) ;(2,i3-di:kló:r-4-butirilfenoxi)-ecetsav, 0,63 g (0,072 mól) paraformaldehid, 1,59 g (0,0195 mól) vízmentes dimetilamin-hidrogén-30 klorid és 4 csepp ecetsav bensőséges elegyét készítjük be. A reakcióelegyet gőzfürdőn másfél óra hosszat hevítjük és a hevítés közben a lombikban levő nyomást 15 perces időközökben' 1—1 percre kb. 15 Hgmm nyomásra csökkent-35 jük. A reakció lezajlása után az elegyet lehűtjük, a kapott szilárd terméket éterrel trituráljuk, amikoris fehér szilárd anyag formájában 5,8 g (85% elméleti) [2,3-diklór-4-/2-(dimetilaminometil)-butiril/-fenoxi]-ecetsav-hidrogénkloridot 40 kapunk. A nyersterméket forró metanolban feloldjuk és éterrel fokozatosan kicsapjuk. Ezt az átkristályosítási műveletet kétszer ismételjük, amikoris tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 165—167 °C. 45 Analízis: (Ci5 H 2 oOCl 3 N0 4 ). Számított: C: 46,i83%, H: 15,24%, Cl: 27,05%, N: 3,64%. Talált: C: 46,69%; H: 5,31%, Cl: 27,59%, N: 3,53%. 50 F lépés: [2,:3-diklór-4-/2-i(metiltiometil)-butiril/-f enoxi]-ecetsav. 3,76 g (0,015 mól) [2,3-diklór-4-/2-(dimetilaminometil)-butiril/f enoxi]-ecetsav-hidrogénkloridot 150 ml 2,52 g (0,03 mól) nátriumhidro-55 génkarbonátot tartalmazó vizes oldatban feloldunk. Az oldatot keverésben tartjuk és a felület alá 15 percig gázalakú metilmer kaptán t vezetünk be. Ezután a metilerkaptán bevezetést fenntartjuk és a kevert oldatot gőzfürdőn más-60 fél óra hosszat hevítjük. A reakció lezajlása után a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és 6 mól ammóniumklo-, rid hozzáadásával kongóvörös indikátorra savanyú kémhatásra állítjuk be. A képződött gu-65 miszerű terméket éterrel extraháljuk és az egye-5
