156615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
29 tanolt ledesztilláljuk, a maradékot 40 rész forró metanolban amennyire leihet oldjuk és az elegyet szűrjük. A szűrletet lehűtjük és a kristályosodás megkezdődéséig vizet adunk hozzá. Az elegyet a kristályosodás teljessé válásáig félretesszük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük. A kapott 2-p^klórfenil-4-:metoxi^6-metil-pirimidin 56—57 C°-on olvad. 49. példa: 0,7 rész nátriumhidrid és 5 rész dimetilkarbonát elegyét keverés közben nitrogénatmoszférában 10 peroen keresztül visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 1,4 rész 2-p-klórfenil-4-imetoxi^6-metil-pi! ri;midint adunk hozzá és az elegyet keverés köziben nitrogénatmoszférában 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 10 rész xilol és 5 rész dimetilkaíbonát elegyének hozzáadása után a reakcióelegyet 3 órán át keverés közben melegítjük. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük és erős keverés közben olyan gyorsan ahogy csak lehet 5 rész ecetsavat adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 100 rész víz és 70 rész éter között megosztjuk. A szerves fázist az elegytől elválasztjuk, 50 rész telített vizes nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből (fp.: 60—80 C°) és vizes metanolból kristályosítjuk (mindkét esetben aktívszenes kezelést alkalmazunk). A kapott dimetil-2-í(2-p-klórfenil-4-metoxipirimid-'6-il)-;malonát S3—83,5 C°-on olvad. 50. példa: A metil^6-klór-í2-p-klór-pi: rimid-4-il-acetátot (op.: 86,5—87,5 C°) az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy etil-2-p-klórfeniP6^hidroxi-pirimid-4-il-acetát helyett metilJ 2-p-Mórfenil-6-hidroxi-pirimid-4-il-acetátot alkalmazunk. A kiindulási anyagként felhasznált metil-2-p^klórfeniP6-hidroxi-pir.iimid-4-il^acetát a következőképpen állítható elő: 2,4 rész nátriumot 150 rész száraz metanolban oldunk. Az oldathoz 20 rész p-klór-benzamidin-hidrökloridot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. 18,2 rész dimetil-aceton-dikarboxilát hozzáadása után az elegyet 6 órán keresztül visszaífolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot és a szűrletet (A) egyaránt megtartjuk. A szilárd anyagot 50 rész vízzel 5 percen át keverjük, az elegyet leszűrjük és a szilárd anyagot megtartjuk (<B). Az (Á) szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 150 rész vizet adunk, az elegyet 5 percen át keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot szárítjuk, 5 percen át 50 rész kloroformmal keverjük és az elegyet leszűrjük. A szilárd anyagot 10 rész metanol és 90 rész kloroform elegyében oldjuk. Az oldatot 130 rész magnéziumoxid-sziliciumdioxid-gél oszlopon ve-30 zetjük át. Az oszlopot 2000 rész 5 : 95 térfogatarányú metanol-kloroform eleggyel eluáljuk. Az oldószert az eluátuniról vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó szilárd anyagot a fentiek 5 során kapott (B) termékkel egyesítjük és metanolból kristályosítjuk. A kapott metil-2-p-klórfenil-i6-(hidroxi-pirimid-4-il-acetát ' 184,5—1186,5 C°-on olvad. 10 51. példa: . " . ' '. A metil-;2-p-klórfenil-s6-:metoxi-pirimid-4-il-acetátot (op.: 78—80 C°) a 11. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő az-15 zal a változtatással, hogy kiindulási anyagként etil-6-klór-2-p-klórf enil-pírim.id-4-il-acetát helyett metil-6-klór-2-p4dórfenil-pirimid-4-il-aeetátot alkalmazunk. 20 52. példa: 100 rész metil-2-p-kló'rfenil-ő-metoxi-pirimid-4-il-aoetát és 300 rész kukoricakeményítő ele-25 gyét megfelelő mennyiségű .10 vegyes%-os keményítő-péppel granuláljuk. A granulákat 20-as lyukbőségű szitán átvisszük, majd 40 C°-nál nem magasabb hőmérsékleten szárítjuk. A szárított granulákat 4 rész magnéziumsztearáttal összekeverjük, majd 50—i250 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük. A kapott tabletták a gyógyászatban orálisan alkalmazhatók. A 100 rész metil^-p-klórfenil-S-metoxi-piri-0 mid-4-il-acetát helyett 100 rész 2-p-klórfenil-6--metoxi-4-;metil-piiri!midH5-il-eoetsavat vagy 100 rész dietil-42-p-klórfenil^6-imetoxi-pirimid-4-il--malonátot alkalmazva orális gyógyászati fel.„ használásra alkalmas tablettákat készíthetünk. 53. példa: 45 9 rész folyékony paraffin és 86 rész lágy fehér paraffin 65 C°-ra melegített és kevert elegyéhez 5 rész metil^2-p^klórfenil-J 6-metoxi-piri ! mid-4-il-acetátot adunk. Az elegyet hűlni hagyjuk és kihűlésig keverjük. A kapott kenőcs a gyó-5Q gyászatban helyi kezelésékre alkalmazható. 54. példa: 5g ,20 rész sztearinsav, 15 rész aradhis-olaj, 5 rész folyékony paraffin és 5 rész cetoszterailalkohol 65 C°-ra melegített és kevert elegyéthez 5 rész ^-p-klórfenil^enmetoxi^-metil-piirimid-S-il-ecetsav 2,5 rész trietanolamin és 53,5 rész víz olda-60 tát adjuk 60 C°-on. A keverést a komponensek összeelegyítése után is folytatjuk, miközben a hőmérséklet 40 C° alá süllyed. A keveréket kolloid-maloímban homogenizáljuk. A kapott krém á gyógyászatban helyi kezelésre alkalmaz-65 ható. 15
