156593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-aminobenzil-3-metil-cefalosporinanalógok előállítására
156593 5 6 leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 1,52 g terméket kapunk, amely titrálással, ibolyántúli színképe alapján és Moore-Stein szerinti elemzéssel azonosítva 7-(D-a-amino-ct-fenilacetamido)-3-metil-/J3-cefem^4-karbonsavnak bizonyul, trifluorecetsavas só alakjában. 2. példa: 25 g (0,05 mól) 7-(D-ct-karbo-terc.butoxiamido-á-fenilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó oldatát állítjuk elő oly módon, hogy a szabad savat 750 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziöhoz 5 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk, majd a kapott oldatot vízzel 1 liter térfogatra hígítjuk. Az oldatot azután 3,35 atm nyomás alatt, szobahőmérsékleten, nagyméretű Parr-palackban, 50 g 5%-os palládiumos báriumszulfátkatalizátor hozzáadásával hidrogénnel kezeljük, 1 óra hosszat. Ekkor további 25 g katalizátort adunk hozzá és a hidrogénnel való kezelést még 30 percig tovább folytatjuk. A katalizátort ezután kiszűrjük, a szűredéket etilacetáttal felülrétegezzük, jégfürdőben hűtjük és tömény sósavval 2,5 pH-értékre savanyítjuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk be. 18,7 g maradékot kapunk. Ebből a karbo-terc.butoxi-védőcsoportot 100 g jéghideg trifluorecetsav hozzáadásával lehasítjuk. 15 perc múlva a reagálatlan trifluorecetsavat vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és vákuumban megszárítjuk; ilymódon 16,9 g nyers 7-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-3--metil-Zl3 -cefem-4-karbonsav-trifluorecetsavsót kapunk. Az így kapott nyers termék könnyen átalakítható a megfelelő szabad savvá (belső só alakjában) oly módon, hogy 150 ml vízben oldjuk és egy folyékony fázisú anioncserélő gyanta (LA-1, acetát-alakban) 25%-os metilizobutilketonos oldatának 150 ml-jével kezeljük, A kezelt vizes fázist 400 ml acetonitrillel hígítjuk és éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az így kapott szilárd terméket elkülönítjük, 1 : 1 hígítású vizes acetonitrillel mossuk és vákuumban, 45 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 8,22 g 99%-os tisztaságú 7-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-3-metil-zJ3 -cefem-4-karbonsavat kapunk, amely Moore-Stein szerinti elemzéssel azonosítható. 3. példa: 1 mól 7-aminocefalosporánsav-nátriumsó telített vizes oldatát 1 : 1 arányban vízzel hígítjuk, telített vizes dinátriumortofoszfát- és trietilamin-oldattal (1 : 1 mólarányban) meglúgosítjuk, majd szobahőfokon, 67 atm nyomás alatt, 5%-os palládiumos báriumszulfát-katalizátornak a kiindulóanyag súlyával megegyező súlyban történő hozzáadásával hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után az elegyet kénsavval megsavanyítjuk, a katalizátort kiszűrjük, szűrőrétegként aktívszén, talkum és diatomaföld kombinációját alkalmazva. Ä szűredékhez vizes ammóniát adunk, aminek hatására kiválik a 7--amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsav; ezt leszűrjük és vizes acetonnal mossuk. Ezt a terméket ekvimolekuláris mennyiségű trietilamin hozzáadásával acetonitrilben oldjuk. Metil-3-(D-a-karboxibenzilamino)-krotonát-nátriumsó acetonitrillel készített szuszpenzióját szobahőfokon előbb dimetilbenzilamin, azután metil-klórformiát, végül a fenti módon készített 7-amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsavoldat ekvimolekuláris mennyiségeivel reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióterméket trietilamin és nátriumklorid hozzáadásával rétegekre bontjuk, a felső ' réteget elkülönítjük és hangyasavvval megsavanyítjuk. Ennek hatására kiválik a 7-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav, ezt leszűrjük, acetonit-^ rillel mossuk, majd víz, formamid metanol és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk. Az átkristályosított terméket acetonitrillel való mosás és szárítás után kitűnő hozammal kapjuk. 4—12. példa: Az 1. példában leírthoz lényegileg hasonló módon, az analog 3-acetoximetil-származék hidrogenolízise útján az alább felsorolt további hasonló vegyületek állíthatók elő; ezek mindegyikét ant'ibiotikus hatásúnak találtuk a Staphylococcus aureus penicillin-rezisztens törzseivel szemben. 7-(dl-a-amino-m-klórfenilacetamido)-3-metil--zJ3 -cefem-4-karbonsav. 7-(dl-a-amino-p-klórfenilacetamido)-3-metil-zl3 -cef em-4-karbonsav. 7-í(dl-ia-aminoHm-b;rómifeniliaoetamido)-3-metil--zl3 -cefem-4-karbonsav. 7-i(dl4a-amin)0-im^fluorifl enilacetamido)-3-metil-<d3 -cefem-4-karbonsav. 7-(dl-a-amino-m-metoxifenilacetamido)-3-rnetil--ZÍ; ^cefem-4-karbonsav. 8-(D-a-amino-m-hidroxifenilacetamido)-3-metil-zl3 -cefem-4-karbonsav. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános szerkezeti képletű antibiotikus hatású vegyület — e képletben R fenilgyököt, halogénnel, hidroxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkilgyökkel, amincsoporttal, trifluoímetilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxigyökkel vagy 1—4 szénatomos alkilmerkapto-gyökkel helyettesített fenilcsoportot képvisel •— előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — e képletben R' hidrogénatomot vagy egy R-CHNH2-CÖ- gyököt (amelyben R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel) képvisel — hidrogénolízisnek vetünk alá báriumszulfát hordozóra felvitt palládium-katalizátor jelenlétében, és amennyiben R1 helyén hidrogénatom áll, az így kapott 7-amino-3-metil-zl 3 -cefem-4-karbonsavat acilezzük az említett R-CHNH2-CO- gyök bevitelére alkalmas acilézőszerrel. 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 3
