156584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális, kétértékű vasat tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
3 156584 4 Eljárásunk foganatosításakor különösen előnyös, ha hatóanyagként ferroszulfátot és nátriumdioktil-szulíoszukcinátot alkalmazunk, utóbbit a vastartalomra számított 30—70 súlyszázalék mennyiségben. Alkalmazhatunk ezenkívül más vas-sókat vagy komplexeket is pld. kloridot, oxalátot, laktatót, fumarátot, glicinszulfátot, glutamátot, glukonátot, kolinátot stb. A hatóanyagokat kívánt esetben vivő, töltő, csúsztató vagy stabilizáló anyagok hozzáadása után tabletta, drazsé, kapszula, ízesített porkeverék, granula, vagy szirup formájában készítjük ki. Előnyös, ha további adalékanyagként oxidációgátlót, előnyösen aszkorbinsavat adunk a keverékhez. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy kétértékű vas-sóhoz, vagy vas-komplex-hez dialkilszulfoszukcinátot adva újszerű megoldást találunk a szervezetben a vas f elszívódóképességének fokozására. A két vegyület együttes alkalmazásakor tehát a vegyületek tulajdonságainak ismeretében előre nem várható hatás tapasztalható. Biológiai kísérleteink rövid leírását nátriumdioktilszulfoszukcinát esetében a következőkben ismertetjük: Orális terhelési vizsgálatokat végeztünk 84 egészséges férfin. A vizsgált személyek életkora 18—22 esztendő között volt. Előfeltételnek tekintettük, hogy a megvizsgáltak kórelőzményében legalább fél év óta olyan betegség, amely a vasanyagcserét befolyásolni képes, ne szerepeljen, a vizsgált személyek láztalanok legyenek, vérsejtsüllyedésük normális legyen, vérük hemoglobinszintje haladja meg a 14 g/l 00 ml értéket, éhgyomori plazma vaskoncentrációjuk ne legyen kisebb 90 //g/100 ml-nél és ne legyen nagyobb 140 //g/100 ml-nél. A vizsgálatokat azonos időpontban reggel 8—9 óra között kezdtük meg. Az éhgyomori plazma vasszint meghatározása után az orális terhelést az A-csoportban 200 mg elemi vasnak megfelelő ferro-szulfáttal, a B-csoportban ugyanennyi ferro-szulfáttal és 0,8 g aszkorbinsavval, a C-csoportban. ugyanannyi vassal és 1 g borostyánkősavval, a D-csoportban az előbbiekkel azonos mennyiségű vassal, aszkorbinsavval és borostyánkősavval együttesen végeztünk. A nátriumdioktil-szulfo-szukciríátnak vas-felszívódást befolyásoló hatását két csoportban és két dózisban, nevezetesen 200 mg elemi vasnak megfelelő ferro-szulfáttal és 0,20 ill. 0,10 g dioktil-szülfo-szukcináttal vizsgáltuk. Az éhgyomori plazma-vérszint meghatározása után 2,3,4 ill. 3,4,6 órával újra meghatároztuk a plazma vaskoncentrációját, s a kapott legnagyobb értéket véve alapul kiszámítottuk a plazma vas-koncentrációjának százalékos emelkedését, az egyedi értékek átlagait, valamint a csoportátlagokat. Továbbá a terhelési próbák eredménye alapján vizsgálat tárgyává tettük a 0,25 g ferro-szulfátot és 0,05 g dioktil-szulfo-szukcinát-nátriumot tartalmazó készítmény hatását a hemoglobin szintézis ütemére a hiposziderozis különböző klinikai formáiban szenvedő betegeken napi 3X2 tabletta adagolásával. A hemoglobin koncentrációt fotometriásan Szigeti módszere szerint határoztuk meg. (Biocbem. J. 34, 1460 [1940]). A plazma vas-kon centrációj át Bothwell-Mallett módosított eljárásával vizsgáltuk (Kíséri.,Orvostud. 12, 661. [i960]). A plazma teljes vaskötő kapacitását Ringelhann módszerével mértük, a szaturáció százalékát az alábbi képlettel számítottuk ki: A következő eredményeket találtuk: Az egyszerű és kombinált orális terhelési vizsgálatok eredményét az I. tábl. tünteti fel. A ferro-szulfáttal végzett orális terheléshez képest az 15 .aszkorbinsavval kombinált ferro-szulfát a plazma vas-koncentrációját átlagosan 28%-kai, a vas+borostyánkősawai 74%-kal, a vas-faszkorbinsav+borostyánkősav 68%-al, míg a vas+nátrium dioktilszulfo-szukcinát 102%-al jobban nö-20 vélte. A nátriumdioktil-szulfo-szukcinát adagjának felére csökkentése esetén a plazma vas-színt többlet emelkedése 81%-ot tett ki. A hemoglobin szaporulatra vonatkozó méréseink eredményét vashiányos betegeken a II. 25 táblázat tünteti fel. Az adatokból látható, hogy nagyobb fokú anémia esetén a növekedés üteme általában gyorsabb. Ezek az eredmények felette vannak az irodalomban ismeretes legmagasabb értékeknek. S0 A ferroszulfát-|-d! ioiktil-szulfo-szuk!cinát terápiában részesült betegeknél mellékhatást nem észleltünk. Lárváit hiposziderózisban szenvedő 13 beteg-S5 nek 6 hétig adagoltuk a nátrium-dioktil-szulfoszukcinátot és ferroszulfátot tartalmazó készítményt, eredményeinket a III. táblázat tünteti fel. Az éhgyomori plazmavasszint, 11 esetben normalizálódott, 2 esetben pedig megközelítette 40 a normális értékek alsó határát. I. táblázat 45 A plazma-vasszint százalékos emelkedése egyszerű és kombinált orális vasterhelések után. 12 3 4 5 6 78 134 1134 177 114 260 135 180 99 139 : 137 192 1)54 2.72 182 160 104 125 113 22:0 126 236 169 191 74 133 125 139 146 212 230 150 11.2 103 137 171 200 216 180 154 135 142 149 2:25 183 150 290 150 123 löl 90 150 190 290 152 188 88 139 115 180 143 225 180 303 2
