156575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinszármazékok előállítására
5 156575 6 szerre ihatnak, 'és ezért alkalmasak az embergyógyászatban csillapító, neuroleptikus vagy nappali nyugtató szerekként. Meglepetésszerűen lényegesen különbeknek bizonyultak e tekintetben az 1189 553 sz. német szabadalmi bejelentésből (DAS) ismert hasonló vegyületeknél. Különösen értékeseknek bizonyultak az olyan vegyületek, amelyek képletében Rj 'hidrogénatomot, Rj ipedig 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, különösen az ,N-fl-<(3,4-metiléndioxifenil)-propil(.2)]iN'-i(o-imetilfenil)-piperazin, az N-[l-^(i3,4-metiléndioxifenil)Hpropilj(2)]^N'-i(p-metilifenil)-Hpiperazin,' az N-[l-(3,4-metiléndioxifenil)-propil(2)]^N%(o-eti]íenil)-jpiperazin, az Nj[l-(5--indalil)-propil(i2)]jN'-)('0-etiMenil)-piperazin és az N-i[!l-(/?-naftil)-.propil(2)]-JN'-(o-etilfenil)-piperazin. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek további farmakodinamikailag hatásos vegyületekkel is kombinálhatók, például hipnotikumokkal, neuroleptikumokkal, görcsoldókkal, lázcsillapítókkal és más szerkezetű, a központi idegrendszerre depresszíven ható vegyületekkel. A találmány szerinti eljárással készült anyagok gyógyszerészetileg feldolgozhatók ismert módon az e -célra használatos segéd-, hordozó-, kötő-, bevonó- vagy kenőanyagokkal, ízesítő-, édesítő-, depóhatást kiváltó vagy oldásközvetítő anyagokkal a szokásos alkalmazási formákká, azaz oldatokká, emulziókká, tablettákká, drazsékká vagy depókészítményekké. Az egyszeri adag perorális vagy parenterális alkalmazásra az anyag jellegétől függően 15—200, előnyösen 25—80 mg. Az alábbi példák szemléltetik a találmányt, anélkül, hogy azt korlátoznák. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. A) Előállítási példák 1. példa: Nw[l-i(3,4-Metiléndioxifenil)-1 prQpil(:2)]-N , -(o-etilfenil)-piperazin [az a) eljárás szerint] 107 g l-í(3,4-metiléndi)Oxifenil)-.propanon(2)-t alkoholban 14,2 g nátriumbórhidriddel a megfelelő propanol(2)-vé redukálunk (fp. 14 torr = = 153—156), és ezt toluolszul'fokloriddal piridinben a toziláttá alakítjuk át (op. 58°). A tozilátból 70 g-ot (0,21 mól) 350 ml anizolban 80 g (0,42 mól) o-etilfenilpiperazinnal viszszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat forralunk, és az anizol ledesztillálása után 700 ml vizet adunk hozzá. A kristályokat leszívatjuk, ammóniát adunk hozzájuk, a szabad bázist éterrel elkülönítjük, és hígított sósavban oldott acetonitrillel átalakítjuk a monohidrokloriddá. Ennek olvadáspontja metanolból átkristályosítva 277°, 2. példa: ,N-[l-t(3,4-Metiléndk>xifenil)-propü(2)]-N'-(o,o'-dimetilfenil)-piperazin [az a) eljárás szerint] 33,i8 g (0,1 mól) l-(i3,4-metiléndioxifenil)-propanol(2)-p-toluol-szuMonsavésztert (op. 58°) 170 ml anizolban visszafolyató hűtő alatt o,o'-dimetilfenilpiperazinnal, (0,2 mól) forralunk. Az an-5 izol elűzése után vizet és tömény sósavat, majd étert adunk hozzá. A kicsapott sót leszívatjuk az 1. példában leírt módon a bázison át tisztítjuk, és alkoholban átalakítjuk a* hidrokloridjává. A termék olvadáspontja metanolból át-10 kristályosítva 240—250°, 3. példa: N-([l-'(3,4-Metiléndioxifenil)-propil(2)]-N'-(o!5 -metoxifenil)-piperazin [az a) eljárás szerint] A terméket az 1. és 2. példával analóg módon állítjuk elő. A bázis olvadáspontja izopropanol•ból átkristályosítva 98°; a monohidroklorid ol-20 Vadáspontja 247°. 4. példa :'".'• NH[lH(5-indalil)-.prqpil(2)]^N'-(o-e,tilfenil)-25 -piperazin [a b) eljárás szerint] 76 g (0,3 mól) l^S-indalil^-brómpropanoníl)et 1140 ml benzolban 114 g ó-etilfenil-piperazinnal reagáltatunk, és a keletkezett N-{l-(5-inda-30 lii)-l-oxo-propil(2)]-N'-(etilfenil)-piperazint bázisként (op. 114°) elkülönítjük. Ebből a vegyületből 79 g-ot 3,7 g nátriumbórhidriddel alkoholban 'N-[l-(5-indahl)Jl-hidroxipropil(,2)]-N'-(o, -etilifenil)-piperazinná redukálunk, és ezt mono-35 hidrokloridként elkülönítjük. Olvadáspontja -257°. A felszabadított bázisból 20 g-ot 200 ml acetonitrilben 24 g -íoszforpentakloriddal klórozunk, majd az N-[l^(5'-indalil)-l-klórpropil(2)]-N'-(o-etilfenil)-piperazin-dihidrokloridot elkülönítjük. Olvadáspontja 190°. Ebből a sóból 4,55 g-ot 45 ml metanolban 3,62 g dimetilanilin hozzáadása után Raney-nikkei jelenlétében hidrogénezünk. Az N-<[l-(5'-mdalil)-propil(s2)]-N'-{o-etilfenil)-piperazin-hidroklorid/ jó hozammal különíthető el. Olvadáspontja 276-^278 °. 5. példa: 50 N-fl-^-'NaftilJ-propiXajJ-N'-ío-etilfenilJ-piperazin i[.a b) eljárás szerint] 51 g lH(/J-naftil)j2^brómpropanon(l)-t 500 ml acetonitrilben 73,7 g o-etilfenilpiperazinnal rea_ 55 gáltatunk, és az így kapott iN-fl^-naftity-l-oxo-propil(2)]-N'-í(o-etilfenil)-piperazint (a bázis olvadáspontja 115—117°) alkoholban nátriumbórhidriddel redukáljuk. A bázis olvadáspontja 175—1:80°. 60 A leírt módon előállított N-[l-{/5-naftil)-l-hidr-Qxipropil(2)]4N'^(o-etilfenil)-piperazinból 38 g-ot 75 ml vízmentes acetonitrilben 4,6 g foszforpentakloriddal reagáltatunk, és így N-ifl-^/J-naftil)-!- klórpropil(2)]-N'-(o-etilf enil)-piperazint kapunk 65 a 1@6—197°-on olvadó monohidroklorid alakjá-3
