156570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin vegyületek előállítására
13 156570 14 azinil)-tiazoIidin-4-karbonsaivas metilésztert nyerhetünk ki, míg további mennyiségű anyagot pedig az anyalúgból izolálhatunk. 384 g L-2,i2-dimetil-3-tercier-ibutiloxikai-bonil-^5-j(! N,,N'-dikarbo!metoxi-ihidrazinil)-tiazolidin^4--karbonsavas' metilészter oldatához hirtelen 980 g ólomtetraacetátot adagolunk. Az oldat sötétbarnára színeződik. Az oldat további melegítésre aranysárga színt vesz fel és a fehér színű ólomdiacetát kiválása megkezdődik. 2 óra hoszszat tartó keverés és visszafolyató hűtő alatt való forralás után a reakciókeverékhez 0,5 ml etilénglikolt adunk, a reakcióikeveréket üvegszűrőn szűrjük és a szűrőn levő maradékot összesen 4000—5000 ml vízmentes benzollal mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson ibepároljuk, a kapott sárga olajos maradékot háromszor 500 ml vízmentes benzolban felvesszük és az oldószert mindenkor csökkentett nyomáson lepároljuk. A lassan kikristályosodó maradékot metilénkloridban felvesszük, az oldatot szűrjük és bepároljuk. A termék főtöimegében L-3,2-diimetil-3-tercier-butiloxi-karbonil-5a-acetiloxi-tiazolidin-4-karbonsavas metilészterből és ennek S/S-acetiloxi-izomerjéből áll, ezenkívül pedig 2,2-dimetil-i3-tercier-hutiloxikarbonil-4-tiazolih-4-ikarbonsavas metilésztert és Ln^^-diimetil-iS-tericier^butiloxikarbonil-S-acetiloxi-5-karbometoxi-azo-tiazolidin-4-karbonsaivas metilésztert is tartalmaz. A kapott terméket külön tisztítás nélkül további feldolgozásba visszük. i363 g fenti terméket 8000 ml vízmentes metanolban oldunk, az oldathoz 150 g nátriumacetátot adunk, az így kapott keveréket pedig 24 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Forralás után a reakciókeveréket csökkentett nyomáson óvatosan bepároljuk. A bepárlási maradékot kétszer 1500— 1500 ml benzollal kikeverjük és mindenkor szárazra bepároljuk, majd 6 óra hosszat összesen 5000 ml metilénkloriddal alaposan extraháljuk. A kapott szerves fázist bepároljuk, a nyert vörösbarna olajat 1000 ml vízmentes benzolban feloldjuk, majd 5%-os vizet tartalmazó 1900 g szilikagélen kromatografáljuk. A kromatografáiásnál mindig 200 ml-es frakciókat választunk le. 16 000^18 000 ml 3'%-os etilacetátot tartalmazó benzollal főleg az apoláros jellegű melléktermékeket kimossuk, majd 4000 ml 5% etilacetátot tartalmazó benzollal és 8000 ml 10% etilacetátot tartalmazó benzollal (XXV) képletű L-i2,2-dimetil-3-tercier-butiloxikarbonil-i5iyS-hidroxi-tiazolidin-4-karbonsavas metilésztert nyerünk sárga olaj formájában. A terméket nyomnyi mennyiségű étert tartalmazó hexánból csaknem fehér színű termék formájában kikristályosítjuk. A termék olvadáspontja 101—102 C° (forrpont 3 óra hosszat tartó szárítás után 0,01 Bgmm nyomáson 90 C°). [a]D = +48° ±1°, (c = = 1,14 kloroformban). Infravörös-abszorpciós sávok (metilénkloridban) 2,!80 p., 5,75 ft, 5,95 «, 7,35 fi, 8,65 ft és 9,35 fi értékeken. Végabszorpció az ibolyántúli-spektrumban van (95% metanolban). A feldolgozás során kieső anyalúgot ismét szilikagélen kromatografáljuk, amikor további mennyiségű kívánt terméket nyerhetünk. 66 g L-2,i2-dimetil-3-ter'cierMbutiloxikarbonil~ 5 -5i/^hidroxi-tiazolidin-4-karbonsavas metilészter 900 ml vízmentes dimetilformamidban képzett oldatához 141^5 ml etildiizopropilamint adunk, majd élénk keverés közben 15—18 C°-on 51,7 ml metánszulfonilkloridot csepegtetünk a re!0 akciókeverékhez. 25 perc eltelte után a beadagolás befejeződik, és a (XXVI) képletű L-2,2--dimetil-3-tercier-butiloxi-karbonil-5:/3-imetilszulfoniloxi-tiazolidin-4-karbonsavas metilésztert tartalmazó reakciókeveréket szobahőmérsákle-15 ten 1 óra hosszat tovább keverjük. Ezután további élénk keverés közben 73,7 g nátriumazid 181 ml vízben képzett oldatát hozzácsepegtetjük. A 20 C°-on történő beadagolást 45 perc leforgása alatt befejezzük és a reakciókeveré-20 ket 6000 ml éterre öntjük. A szerves fázist kétszer 100—100 ml 20%-os vizes citromsav oldattal, egyszer 500 ml telített hideg nátriumhidrogénkarbonát oldattal és hatszor 2000—2000 ml hideg vízzel mossuk. A szerves fázist szá-25 rí tjük és vízsugárszivattyúval elérhető vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. Ekkor barna nyersterméket kapunk, amelyet azonnal negyvenszeres súlyú, 5% vizet tartalmazó szilikagélen kromatografálunk. A kromatografáló 30 oszlopot tiszta benzollal alakítjuk ki, majd 9 : 1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel sárga olajat eluálunk. Ezt az olajat pentánban oldjuk és 54 g áktívszén készítményt tartalmazó oszlopon átszűrjük. A pentán bepárlása után nyert szín-35 telén viszkózus anyagot egyenlő térfogatmenynyiségű pentánból mélyhűtéssel kristályosítjuk. Ekkor (XXVII) képletű L-2,2-dimetü-l3-tercier-butiloxikarbonil^5a-azido-tiazolidin-4-karbonsavas metilésztert kapunk, amelynek analitikai 40 tisztaságú változata 55—56 C° olvadásponttal rendelkezik. [ia]D = —5,25° ±1°, (c= 1,007 kloroformban). Infravörös-abszorpciós sávok (metilénkloridban) az alábbi értékeken vannak: 4,75 n,. 5,70 fi, 5,90 ,u, 7,35 ß, 7,45 ft, 8,40 /*, 8,65 45 u, és 9,36 f-. Ibolyántúli-abszorpciós sávok (95% etanol) lmax = 2ö8 m.« (£ = 3620). 58,2 g L-2,2-dimetil-3-tercier-butiloxikarbonil-45a-azido-tiazolidin-4-karbonsavas metilész-50 tért 750 ml metanol, 750 ml ciklohexán és 350 ml hexán elegyében feloldunk. Az oldatot keverés közben —18 C°-ra hűtjük és vibrációs keverővel ellátott edényben alumdniuim-amalgámot adunk hozzá, mimellett kisebb mennyiségű 55 metanollal utánmossu'k. (Az alumíniumamalgámot úgy állítjuk elő, hogy 10 g alumíniumforgácsot 2 n nátronlúggal, majd higany-II-kloriddal, végül vízzel és vízmentes metanollal mosunk.) A reakcióelegyet 40 óra hosszat —15 60 és —18 C° közötti hőmérséklettartományban reagáltatjuk, amikoris még reagálatlan kiindulóanyag kimutatható. Ekkor 5 g frissen elkészített alumíniumamalgámot adunk hozzá 'és 8 óra hosszat a reakcióelegyet —18 C°-on tovább-65 keverjük. Szűrés és metanolos mosás után a 7
