156564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lincomicin-foszfátok előállítására
11 156564 12 16 órás reakcióidőt alkalmazhatunk, az optimum kb. 2—3 óra. Amennyiben vízmentes lincomicin-shidrokloridot használunk, úgy a szükséges reakcióidő mintegy felére csökken, mivel a lincomicin-lhidroklorid-imonohidrátfoO'Z képest a felszabaduló víz mennyisége csak felényi. A találmány szerinti eljárásban számos aromás aldehidet alkalmazhatunk, így pl. furfuralt, 5--metiliurfuralt, benzal dehidet, szalieilaldehid e t, m-tolualdehidet, o-tolualdehidet, p-tolualdehidet, o-klór-benzaldehidet, m-klór-Jbenzaldehidet, m^hróm-tbenzaldehidet, p-fbr.óm^benzaldehidet, p-metoxi-ibenzaldehidet, :m-:metoxi-benzaldehidet, o-metoxi-benzalddhidet, 3,4-<diimetoxi-<benzaldehidet (veratraldehidet), szalicilaldehidet, p-hidroxi-benzaldehidet, 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet, piperonált, o-nitro-benzaldehidet, p-klór-benzaldehidet, iftálaldehidet, m-nitro-benzaldehidet, p-nitro-benzaldehidet, /J-naftaldehidet, p-bróm-benzaldehidet, o-bróm-benzaldshidet, 2,4-diklörbenzaldehidet, vanillint, metaldehidet, tereftálaldethidet, protokateahuaildehidet és fahéjaldehidet. Ugyancsak alkalmazhatók az olyan aldehidekmelyekben a karboniUcsoportot és az aromás gyököt egy vagy több konjugált kettős kötés választja el egymástól. Ilyenek a csatolt rajz (3) képletének megfelelő aldehidek, a képletben n 1—4 közötti egész szám és Z az aromás gyűrűn a következő helyettesítőket jelentheti: CH3 PO;,HGH2 OH 3 As03 HCH(CHs)2 OC1IÍ3 Q(CH3)3 OC2 H 5 3,4-(CH2 ) 4 0<CH2 ) 2 CH 3 CgHg aOH<ÖH3 ) 2 CF3 0()CH2 )iGH 3 CN 0(CH2 ) á CH 3 COCHg OC6 iH 5 co2 c 2 H 5 OCOCH3 C02 H OH co2 SCH3 CHjjSi-CCJHsh SC2 H 5 Si(>CH3 ) 3 SCH('GH3 ) 2 Si<iC2 H 6 )3 SH Ge(CHj)3 SCOCH3 Ge(C2 H 5 ) 3 SCN Sn(!CH3 ) 3 SOGH3 F Sn(C2 H 5 ) 3 S02 CH 3 Cl N2 + S02 NH 2 Br NHCOOHa S,(CH3 ) 2 + J NI(ICH3 ) 3 so3 r JO2 N02 SeCH3 CH=CHN02 A fentiekben ismertetett eljárással •előállított acetálokat előbb kristályos hidroklorid-sóik formájában izoláljuk. A stabil atcetálok, így pél. dául a 3,44>enzilidén-lincoimicin és a 3,4^p-klór-benzilidén-lincomicin hidrdkloridjának átkristályosítását végrehajthatjuk forró „Metilcellosolve"-ból, dimetiliformamidból, kloroformból és hasonló oldószerekből. A kevésbé stabil acetálokat, így pl. a 3,4Hp-anizilidén-linconiicint, a 3,4-cinnamilidén- és a 3,4-toluilidén-linoomicint az acetál izolálása előtt át kell alakítani szabad bázissá. Az arilidén-lincomiem hidroklorid sókat úgy alakíthatjuk át szabad ibázissá, hogy a sókat var 5 lamilyen bázikus szerrel keverjük, így pl. vizes nátriumhidroxid-oldattal, valamilyen kvaternér amimóniumhidroxiddal vagy egy erős amin-bázissal. Bázisos ioncserélő gyantákat is használhatunk. Az oldhatatlan arilidén-lincomicin bá,Q zist szűrés útján elkülöníthetjük, vagy vízzel nem elegyedő oldószerekkel, így pl. kloroformmal, metilénkloriddal, etilénkloriddal, éterrel és hasonlókkal extrahálhatjuk. Egy másik módszer szerint az _ arilidén-lincomicin-hidrokloridsókiat 15 úgy alakíthatjuk át szabad bázissá, hogy miután a sót valamilyen oldószerrel így pl. kloroformmal, dimetilformamiddal, dimetilacetamiddal, propilénglikollal és hasonlókkal oldatba vittük, a sót semlegesítjük egy bázissal. A bázis 20 lehet valamilyen alkoxid, amin, ammónia vagy egy szilárd szervetlen bázis, pl. nátriumhidroxid, káliiumíhidroxid és hasonlók. Az arilidénlincomicin bázisok így kapott oldataiból a bázist vízzel elegyedő oldószer esetén vízzel a zavaro-25 sodási pontig történő hígítás útján nyerhetjük ki, ez az acetálok lassú kristályosodását eredményezi. Az. arilidén-lincomicin bázis vízzel nem elegyedő oldószerekkel készült oldatából az oldatnak valamilyen apoláros oldószerrel, pl. 30 hexánnal, hexán-izomerekkel és hasonlókkal történő hígításával kapjuk meg a bázist, vagy pedig az oldószert egyszerűen elpárologtatjuk. Az utóbibi eljárás alkalmasabb az arilidén-linoamicin-sókfból a szabad bázis előállítására, mint a 35 nagyon labilis lincomicin-acetálok izolálása, mivel vízmentes közegben kivitelezhető eljárást alkalmazhatunk. A legtöbb arilidén-lincomicin bázist oly módon tisztíthatjuk, hogy a vegyületet acetonban 40 oldjuk, az oldatot éterrel hígítjuk és ezután a zavarosodási pont eléréséig hexánt adunk hozzá, hogy a spontán kristályosodást előidézzük. A 3,4-O-arilidén-lincomicin tritil-étereit úgy állítjuk elő, hogy feleslegben levő tritil-Jialoge-45 nidet vagy helyettesített tritil-halogenidet 3,4--arilidén-lmcomicinnel reagáltatunk valamilyen erős bázis és egy alkalmas oldószer jelenlétében. A tritil-JhalO'genid vagy a helyettesített tritÜHhalogenid és a 3,4-arilidén-lincomicin között 50 az előnyös mólarány 4:1. A tritilezőszert a 3,4-arilidén-linoon-LÍicinhez képest ennél nagyobb arányban is alkalmazhatjuk (kb. 10 :1 arányig), de növekvő mennyiségben di-tritilezett melléke termékek keletkeznek a nagy feleslegben alkal-55 mázott tritilezőszertől. A tritilezőszernek a 3,4--arilidén-linoorniicinhez viszonyított kisebb mólaránya (1 : 1 alatti) viszont nem teljes reakcót, továbbá nem azonosítható melléktermékek keletkezését eredményezi. 60 A fenti reakcióban tritiíhalogenidként előnyösen tritilkloridot alkalmazunk, de a csatolt rajz (4) képletének megfelelő más tritilhalogenideket illetve helyettesített tritilhalogenideket is hasz-65 nállhatjuk. A (4) képletben Y klór- vagy bróm-
