156564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lincomicin-foszfátok előállítására

156564 8 A savat vagy a hidrogénatom helyettesítése előtt, vagy ez után a (VII.) képletű aminocukrok acilezésére használhatjuk: Az előbbi esetben a nitrogénhez kötött hidrogénatomot ezt követően helyettesíthetjük. 5 Az Rí (-ilidén) csoport hidrogénezése cisz- és transz-izomerek elegyét eredményezi, ezt kívánt esetben ellenáramú megoszlatással, vagy kromatogirafálással választhatjuk szét. Az előbbiek során leírt linoornieinek, linco- 10 micin analógok és izomerjeik átalakíthatók a 74iálogé|

n-7-dezoxi-analóg vegyületekké. Ezt az átalakítást előnyösen úgy végezzük, hogy a (VII.) vagy (VIII.) képletű kiindulási vegyületeket tionilkloriddal vagy Rydomreagenssel ke- 15 verjük és melegítjük. így pl. ha kiindulási anyagként egy (VIII.A) képletű vegyületet használunk, [a (VIII.) képletben Ac az (A.) képletű sav acilgyöke], akkor egy (IX.) képletű közbenső terméket kapunk, melyben R jelentése 20 • az előbbiek során megadott és Ac valamely (A.) képletű sav acilgyökét jelenti. Ha ezt a vegyületet [(IX.A) képlet] vagy a (VIII.A) képletű kiindulási vegyületet az olefin-jellegű kettős kötés telítéséhez alkalmas 25 katalizátorral hidrogénezzük, úgy (IX.B) képletű vegyületet kapunk cisz- és transz-epimerek elegyének formájában (lásd Transz IX.B és Cisz IX.B képletrajzökat), az elegyet kívánt esetbén ellenáramú ímegoszlatással vagy kro- 30 matografálással szétválászthatjuk. A 7-hidroxi-csopiOirt helyettesítése halogénatommal tiomilklorid vagy Rydon-reagens segítségével olyan reakeiómechanizimussál jár együtt, melynél a konfiguráció megváltozik. 35 így a D-eritro [7(R)] 7-hidroxi-vegyületből L-treo ![7!(S)] konfigurációjú 74ialogén-vegyületet kapunk. A linoomicin halogénezése ennélfogva 7(S)-halogén-7-dezoxi-lmeomicint eredményez (néha ezt 7-halQgén-7-dezoxi-Jincomicinként re- 40 fenálják) és az epiliincomicin (metil-6,8-didezoxi-6-(transz-4-propil-l-metil-L-2-pirrolidin:bairboxamido)-l-tio-L-treo-a-Digaläkto-okitopiranozid] halogénezésével 7(R)-halogén-7-dezoxilincomicint (ezt néha 74ialogén-7-dezoxi~epilin- 45 coimicinként referálják) kapunk. A Rydön-reagenseket úgy készítjük, hogy trifenilfoszfinhoz vagy trifenilfoszfithoz halpgént, vagy trifenilfoszfithoz alkil-halidot adunk. [Rydon et al., J. Cham. Soc. 22:24 (1953); Ibid, 50 2.201 (1954); Ibid, 3043 (1956), lásd a csatolt rajz (F), (G) és (H) képleteit, melyekben X halogénatomot, pl. klórt, brómot, vagy jódot jelenti. A Rydon reagenst „in situ" képezhetjük oly 55 módon, hogy trifenilfoszfin vagy trifenilfoszfit inert szerves oldószerrel pl. acetonitrillel vagy dimetilfarmiamiddal készített oldatához halogént vagy meiíilhalogenidet adunk, vagy pedig elkülönítjük és ténylegesen izoláljuk. A linco- 60 miciinnal illetve a lincomicin származékokkal végzett reakciót mindkét esetben úgy valósítjuk meg, hogy ezeket a Rydon-reaigenssel valamilyen inert szerves oldószerben, pl. acetonitrilben, vagy dimetilformamidhan összehozzuk, 1135 mindaddig amíg a 7-helyzetű hidroxilcsopoirt kívánt szubsztitúciója bekövetkezik. A reakciót közönséges hőmérsékleten valósítjuk meg, kívánt esetben enyhe melegítést alkalmazhatunk. A reakcióhőméirsékletet előnyösen 20 C° és 55 C° között tartjuk. A realkcióelegyből jól ismert módszerekkel, pl. szűréssel, oldószeres extrakcióval stb. nyerhetjük ki a termieket. A reakcióelegyet előnyösen metanollal'' melegítjük a Rydon^reagens feleslegének elbontása végett, majd szűrjük a szilárd anyagok, pl. a reakció során keletkezett triffenilfoszfin-óxid eltávolítása céljából-, végül kisnyerjük a terméket. A metanolt szűrés előtt és szűrés után ás hozzáadhatjuk. A kezelt és szűrt reakcióelegyet előnyösen szárazra pároljuk és oldószeres extrakcióval és/vagy kromatográfiás úton tisztítjuk. A 7-helyzetű hidroxil-gyöknek tionilkloriddal végzett helyettesítési reakciójánál a (VII.) vagy (VIII.) képletű kiindulási vegyületet előnyösen savaddiciós só formájában (pl. hidrokloriid) tionilkloriddal előnyösein valamilyen inert oldószer jelenlétében és enyhe melegítés közben, előnyösen a vissizafolyatási hőmérsékleten keverjük mindaddig, amíg a 7-helyzetű hidroxil-gyök kívánt helyettesítése kláratommal bekövetkezik. A reakciót előnyösen inert gázatmoszférában, pl. nitrogén alatt végezzük. Oldószerként széntetrakloridot alkalmazhatunk jó eredménnyel, de egyéb inert oldószerek, így pl. kloroform, metilénklorid, etilénklorid, éter, benzol és hasoniák is használhatók. Az eljárás folyamán a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük meglehetősen hosszú ideig (pl. 1—18 óra hosszat) amíg megfelelő tiszta oldat keletkezik és ezután emeljük a hőmérsékletet kb. 50—100 C°-ra, széntetraíklorid használata esetén pl. 77 C° visszafolyatási hőmérsékletre. A reakció általában 1—5 óra visszafolyatás közbeni melegítés után lesz teljes, ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, előnyösen nitrogén légkörben. A lehűlés során kivált terméket elkülönítjük és szárítjuk. Az oldószert vákuumdeszitillációval eltávolítjuk, előnyösen 35 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten, ezután a kivált anyagot elkülönítjük, szárítjuk majd a szulfit intermediereknek a kívánt termékké történő átalakítása céljából etanollal kezeljük. A kapott anyagot oldószeres extrakeióval és/ /vagy átkristályosítással tovább tisztíthatjuk és szabad bázis, vagy savaddiciós só formájában nyerhetjük ki. A reafcciőpartnerek mennyiségi aránya széles határok között váltakozhat. A kiindulási anyag minden egyes móljára azonban legalább sztöohiometrikus mennyiségű tiionilkloridot (3 mól) kell alkalmazni. Ennél 'többet alkalmazhatunk ugyan, de rendes körülmények között nem szükséges és nem kívánatos több mint tízszeres felesleget használni. Előnyösen 2—3-szoros feleslegben alkalmazzuk a tiomlkloridot. Az oldószer mennyisége nem kritikus és az a szakmabeliek számára jól ismert gyakorlati követelményeknek megfelelően széles határok kö- . zött váltakozhat. Általában egv rész szilárd ki-