156564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lincomicin-foszfátok előállítására
3 156564 4 vagyis metil-6,8-didezoxi-6-(transz-l-metil-4--etil-L-2Hpiirrolidinkarboxamiido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-okltopiranozid, (a II. képletben R és R3 metilgyököt, —RíH etilgyököt képvisel), ugyanezen mikroorganizmus fermentációs terméke, ha azt a 3 086 912 lajstromszámú USA szabadalomban leírt eljárássál tenyésztjük. A lincomicin C-t vagyis etil^6,8-didezc-xi-6-(transz-l-imetil-4-propil-L-2-piírralidin:kerboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-aktiopiranozidot (a II. képletben R etilgyököt, —RjH propilgyököt, R3 metilgyököt jelent), úgy kapjuk, hogy a 3 086 912 lajstromszámú USA szabadalomban leírt eljárást ethionin hozzáadásával és jelenlétében valósítjuk meg. A lincomicin D-t, vagyis :metil-6,8-didezoxi-6-(!tíransz-4-^propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro^a-D-ga:lakt&-oktopirainozidot (a II. képletben R metilgyököt, —RíH propilgyököt, R3 hidrogénatomqt képvisel), úgy kapjuk, hogy a 3 086 912 lajstromszámú USA szabadalom szerinti fermentációs eljárást hozzáadott et-MTL jelenlétében folytatjuk le. Az a-MTL, vagyis :meti'l-6-amino-6,8Hdidezoxi-D-erítro-l-tioJa-D-galakto-ok'topiranozid, a lincomicin hidrazinolizise útján nyerhető a 3179 595 lajstromszámú USA szabadalom szerint. Metál-6,8-didezoxi-6-(transz-4-etil-L-2-pirroli:diinkarboxamido)-l-itio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid (a II. képletben R metilgyököt, —RíH etilgyököt, R3 hidrogénatomot jelent) is keletkezik akkor, ha a 3 086 912 lajstromszámú USA szabadalom szerinti fermentációs eljárást a-MTL hozzáadásával folytatjuk le. Hasonlóképpen lincomicin K-t, azaz etil-6,8-didezoxi-6--(transz-4-propil-L-2^pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eriitro-ia-D-gälakto-oktopiranozidot (a II. képletben R eítilgyököt, —RtH propilgyököt, R;; hidrogénatomot képvisel) kíapunk, ha a 3 086 912 lajstromszámú USA szabadalomban leírt fermentációs eljárást hozzáadott a-ETL jelenlétében folytatjuk le. Az a-ETL, azaz etil-6-amino-6,8-didezoxi-D-eritro-íec-tio-D-galakto-okl topiranozid a lincomicin C hidrazinolízisével kapható. Etáil-6,8-didezoxi-J6-:(tnansz-4-'etil-L-2-p| irrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro^a-D-!galakt o-okto-' piranozid (a II. képletben R és —RíH etilgyököt, R3 hidrogénatomot jelent) is kelétkezik, ha a 3 086 912 lajstromszámú USA szabadalomban leírt fermentációs eljárást icr-ETL hozzáadásával folytatjuk le. Az előbb említett N-dezmetil-származékok, melyek a 3 086 912 lajstromszámú USA szabadalom, szerinti fermentációs eljárással a-MTL illetve a-ETL hozzáadásával nyerhetők, példaképpen szolgálnak az oly II. képletű vegyületekre, melyekben az Rsszubsztituens hidrogénatomot jelent. Ezeket a későbbiek során leírt eljárással, a nitrogénhez kötött hidrogén kicserélése útján kívánt esetiben N-análóg vegyületekké, pl. metil-6,8-didezoxi-6--(transz-l-etil^4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamidoJ-l-tio-D-eriltro-a-D-galakto-oktopirainoziddá, vagy etil-6,8-didezoxi-6-(transz-l-^metil-4-etil-L-2^pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritró-a-D-galaktio-oktopiranoziddá, vagy etil-6,8-didezoxi-6-(transz-l-etil-4-etil-L-2-pirrolidinkarboxami-do)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopirianoziddá, vagy metil-6,8-didezoxi-6-(transz-l-etil-4-etil-L--2-pirrolidinkarboxamido)-l^tio-D-eritro-a-D-galaik)to-oktopiranoziddá alakítjuk át. A lincomicint és bármely (II.) általános képletű vegyületet, melyben a konfiguráció D-eritro, átalakíthatjuk L-treo konfigurációjú vegyületité oly módon, hogy a 7-helyzetű hidroxilcsoportot 7-oxo-csoporttá, majd utóbbit ismét 7-hidroxi-csoporttá alakítjuk á|t. Az alkalmas eljárást a csatolt rajzon a (III.) -* (IV.)-* (V.) ->- (VI.) képletsorral szemléltetjük. Például lincomicint acetonnal reagáltatunk p-toluolszulfonsav jelenlétében, amikoris 3,4-O-izopropilidén-lincomicint kapunk. Ezt krómoxiddal oxidáljuk és így nyerjük a 7-oxo-3,4-izopropilidén,lincomicmt, vagyis- a metil-6,8-didezoxi-3,4-0--izopropilidén-6-(transz-l-metil-4-piropil-L-2--pirirolidinkairboxamidoJ-l-tio-D-glicero-ia-D^gialaklto-oktanopiranoz-7-Julozidot. Ezt azután nátriumbórhidriddel reagáltatva 7-iepilinco; micinné, azaz 'metil-6,8^didezoxij 6-(transz-l-<metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-L-treo-a-D-galakto-oktopiranoziddá alakíthatjuk át. Ezzel az eljárással bármelyik D-eritro konfigurációval rendelkező (II.) íképletű kiindulási anyagot átalakíthatjuk a megfelelő L-treo konfigurációjú vegyületté. A lincomicint és a többi (II.) képletű vegyületét, valamint ezek 7-epimerjeit úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (VII) képletű vegyületet, amelyben R jelentése a korábban megadottal azonos, egy (A) vagy (B) képletű 4-helyettesített -L-2-pirrolidinkarbonsawal acilezünk — e képletben HRi— és R3 az előbbiek során megadott jelentésű HR2— jelentése R3-éval azonos, Rí legfeljebb 20 szénatomos, előnyösen legfeljebb 8 szénatoimos álkilidéngyököt (a ímetiléngyököt is beleértve), 3—8 széniatomos cikloalkilid'éngyököt vagy legfeljebb 12 szénatoimos, előnyösen legfeljebb 8 szénatomos aralkilidéngyököt képvisel. Az alkuidén-, cikloalkilidén- és aralkilidén-igyökökire (Rí és R2) például említjük a következőket: metilén-, etilidén-, propilidén-, butilidén-, peritilidén-, hexilidén-, heptilidén-, oktilidén-, nonilidén-, decilidén-, undecilidén-, dodecilidén-, tridecilidén-, tetradecilidén-, pentadecilidén-. hexadecilidén-, heptadecilidén-, oktadecilidén-, nonadecilidén-, ejkozilidén-gyök és ezek izomerjei, cikloprapilidén-, ciMabutilidén-, ciklopenitilidén-, ciklohexilidén-, cikloheptilidén-, ciklooktilidén-, 2-ciklopropiletilidén-, 3-ciklopentilpropilidén-, benzilidén-, 2--feniletilidén-, 3-fenilpropilidén- és la^naftilmetilidén-gyököt. Ezt az acilezést és az egyéb hasonló acilezési művelelteket az aminocukrok acilezésére szokásos és önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az (A.) képletű kiindulási savat Úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (C.) képletű 4-oxo-vegyületet, melybén Z hidrogenolízissel eltávolítható hidrolkarbiloxikairbonil-védőicsoport, tritil-, (trifenilmetil-) difenil-(p-imetoxi!fenil)-metil-, bisz-(p-metoxiíenil)-fenil-metil-, benzil-, vagy p-nitrobenzil-csoport, egy Wittig-reagens-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
