156542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-cikloalkilmetil-savamidok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNY! HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1967. IX. 11. Közzététel napja: 1969. IV. 25. Megjelent: 1970. V. 02. (Rí—328) 156542 Gíiytfr u. | / a! a j í ? a % Szabadalmi osztály: 12 o 11—18 Nemzetközi osztály: C 07 C4 Decimái osztályozás: Feltalálók: Dir. Biernáth Gábor egyetemi adjunktus, Szeged, Dr. Kovács Kálmán egyetemi tanár, Szeged, Dr. Pálosi Éva kutatóorvos, Görög Péter kutató gyógyszerész, Dr. Szporny László osztályvezető, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás N-cikloalkilmetil-savamidok előállítására A ciklohexil-metilaminnak és a 2-aminometil ciklohexanolnak, ill. vázban helyettesített homológjaiknak N-alkil és N^dialkil-származékai széles körben vizsgált analgetikumok (J. Lee, A. Ziering, L. Berger, S. D. Heineman: Jubilee vol. Emil Barel, 1946, 264—305"; C. A. 41, 6246 [1947]; T. Takashi, M. Hori: J. Pharm. Soc. Japan 74, 52, 354, 1141 [1954]; T. Takashi, M. Hori, H. Tsuruha: u. ott: 75, 1380 [1955]). A ciklohexil-metilamin N-alkil- és N-aril-szubsztituált származékai helyi érzéstelenítő hatással rendelkeznek (A. Ogata, S. Ninolu: J. Pharm. Soc. Japan 62, 152, 160, 372 [1942]). A ciklohexil-metilamin nitrogénen alkil- és aralkil csoporttal helyettesített származékait is leírták (G. Castorina: II Farmaco [Pavia] Ed. Sei. 9, 218 [1954]), és vizsgálták rokon származékok vérnyomásra gyakorolt hatását is (J. R. Lewis: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 61, 343 '[11946]). A ciklohexán^l^nbiszmetilamin-N,N'-dialkil-szubsztituált származékainak farmakológiai hatását vizsgálták. (L. G. Humber: J. Med. Chem. 7, 826 [1964]). Nem találkozunk azonban* a rokonszerkezetű, ill. vázban szubsztituált N-acilszármazékok leírásával és részletes vizsgálatával, noha számos savamid típusú vegyület tranquillizáló vagy más farmakológiai hatása közismert (pl.: Borsy J., Dumbrovich B., Vargha L., Farkas L.: 147,687 sz. magyar szab. leírás; Toldy L., Tóth L, Borsy J., Vargha L., Dumbrovich B.: 151,642 sz. magyar szab. leírás; Kasztreiner E., Vargha L., 10 15 20 25 30 Borsy J., Dumbrovich B.: 151,581 sz. magyar szab. leírása stb.). A 2-aminometil-ciklohexanol cisz- és transzizomer jeinek keverékét Mousseron és mtsai ciklohexén-klórhidrinből klór-ciáncsere, majd alkoholos közegben fémnátrium segítségével végrehajtott redukció útján állították elő (Mousseron, M., J., Juliién, F. Winternitz: Bull. Soc. chim. France 1948, 878). Az így kapott 2-aminometil-ciklohexanol-hidroklorid olvadáspont j a 150—151 C°. A vegyületet E. J, Moriconi és P. H. Mazzocchi (J. Org. Chem. 31, 1372 [1966]) transzkonfigurációjúnak véli. Ezzel szemben mi a cisz- és transz-2-aminometil-ciklohexanol sztereospecifikus szintézisével kétséget kizáróan igazoltuk, hogy a Mousseron és mtsai által leírt, előbb említett vegyület a cisz- és transz-izomerek elegye. Hasonlóképpen kimutattuk, hogy míg az előbbi cisz- és transz-2-aminometil-ciklohexanol keverék N-benzoil-származékából tionilkloridos kezeléssel Mousseron és mtsai által előállított (M. Mousseron, F. Winternitz, M. Mousseron-Canet: Bull. Soc, chim. France 1953, 737) cisz-2-aminometil-ciklohexanol-hidroklorid olvadáspontja 172—174 C°, addig az általunk előállított autentikus cisz-2-aminometil-ciklohexanol-hidroklorid 182,5—183 C°-on olvad. A cisz- és transz-2-aminometil-ciklohexanol autentikus szintézisét a cisz- és transz-hexahidro-szalicilsavból észterezés, savamidképzés, 156542