156506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinvegyületek előállítására

156506 19 20 anhidridet adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy órán át forraljuk. Az oldószert és az ecetsavanhidrid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó nyers olajos elegyet 19 g káliumhidroxidot tartalmazó 5 240 ml metanolban oldjuk és a képződő bánna oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az elegyet vákuumban betöményítjük és a maradékot víz és éter között megosztjuk. Sötétbarna szilárd anyag alakjában 4-(4-klórfenil)-2- IQ hidroximetil-piridint kapunk, mely benzolkönnyű petróleumból (f. p: 60—80 C°) történő átkristályosítás után majdnem fehér, a következő lépésben felhasználható prizmákat képez. A termék analitikai mintája 108—109 C°-on x5 olvad, 3,0 g 4-(4-klórfenil)-2-hidroxi-metil-piridin 29 ml etiléndikloriddal képezett szuszpenzióját keverjük és 1,24 ml tionilkloridot csepegtetünk hozzá. A lejátszódó enyhén exoterm reakció fo- 2

o lyamán teljes oldódás következik be. Az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, mialatt a fehér szilárd anyag teljesen kiválik. Az elegyet szűrjük, a terméket vízben szuszpendáljuk, a pH-t híg ammónia-oldattal 8-ra állítjuk ,, be és az elegyet 3X50 ml kloroformmal alaposan extraháljuk. Az egyesített extraktokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lehajtjuk. A kapott majdnem fehér anyagot (2,6 g) éterben újra oldjuk és alumíniumoxid-oszlopon átszűrjük (Spence, ,,0"-fok, 60 g). Az átlátszó szűrletből 2-klórmetil-4-(4-klórfenil)-piridint kapunk, mely könnyű petróleumból (f. p: 40—60 C°) történő átkristályosítás után 74—76 C°-on olvad. 3,4 g finoman porított nátriumcianidot keverés közben részletekben 5,5 g 2-klórmetil-4-(4-klórfenil)Hpiridin 55 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett oldatához adunk, miközben a hőmérsékletet jégfürdővel 23—25 C°-on tartjuk. A kezdeti exoterm fázis után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 250 ml vízbe öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres rétegeket vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradék min- 45 tájának benzol-könnyű petróleumból (f. p: 60— 80 C°) történő átkristályosítása után 68—71 C°on olvadó 4-(4-klórfenil)-2-cianometil-piridint kapunk. 50 18. példa 14,1 g 2-bróm-4-(4-klórfenil)-6-metil-piridin 0,5 ml metanolt tartalmazó 100 ml újradesztillált dimetilkarbonáttal képezett oldatához 12,0 g 50%-os ásványolajos nátriumíhidrid-diszperziót 55 adunk. A képződő szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, keverés közben, higanyzár alatt 4 órán át forraljuk. További 50 ml dimetilkarbonátot adunk hozzá és a visszafolyatást még 1 órán át folytatjuk. A képződő sűrű 60 rózsaszín szuszpenziót 20 ml ecetsavat tartalmazó 1 liter jeges vízhez adjuk és az elegyet 4X100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 200 ml-re betöményítjük. A kép- §5 40 ződő éteres oldatot keverjük és cseppenként 10 ml telített éteres sósavoldatot adunk hozzá. A kiváló 2-metoxi-4-(4-klórfenil)-6-metil-piridin-hidrokloridot szűréssel izoláljuk és éterrel több részletben mossuk. Az egyesített éteres szűrleteket és mosóvizeket vízzel mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 100 ml benzolban oldjuk és a sötét oldatot 4X25 ml 7,5 n sósavval extraháljuk (az extraktok kezelését lásd fent). Az oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó halványbarna szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk. Az ily módon kapott dimetil-6-bróm-4-(4-klórfenil)-pirid-2-il-malonát 118—120 C°-on olvad. Az egyesített sósavas extraktokat 18 n vizes ammónia-oldattal erős hűtés közben meglúgosítjuk és az elegyet éterrel több részletben extraháljuk. Az oldószert az egyesített éteres extráktokból lehajtjuk, a maradékot 135 ml florizilen benzolból adszorbeáljuk, majd kromatografáljuk. A melléktermékek nyomait benzoics eluálással eltáivolítjuk. További etilacetát-benzolos eluálással (egymásután 1% és 2%) dimetil-6-^metoxi^4-i(4-klórfenil)-:piridH2-il-rnalonátot izolálunk. A termék könnyű petróteurnos (f. p: 60— 80 C°) kristályosítás után 112—113 C°-on olvad. 19. példa 1,5 g dimetil-4-(4-klórfenil)-6-metoxi-pirid-2--il-imalonát (lásd: 18. példa) és 15 ml vízmentes dimetilformamid oldatához 0,247 g nátriumhidridet adunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában a hidrogénfejlődés megszűnéséig és a teljes oldódás bekövetkeztéig keverjük. Az átlátszó oldatot 0,915 g metiljodiddal kezeljük és további órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sárga szuszpenziót 150 ml vízbe öntjük és etilacetáttal három részletben extraháljuk. Az egyesített szerves extraktokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban sárga szilárd anyaggá betöményítjük. A terméket éterben amennyire lehet oldjuk és az elegyet alumíniumoxid-oszlopon (Spence, „0"-fok, 30 g) átszűrjük. Az oldószert a szűrletből lehajtjuk. Az ily módon kapott dimetil-ot-metil-a- [4-(-klórf enil)-6-metoxi-pirid-2-il]-malonát könnyű petróleumból (f. p: 80—100 C°) történő kristályosítás után 118—120 C°-on olvad. 20. példa 1,2 g dimetil-a-metil-a-[4-(4-klórfenil)-6-metoxi-pirid-2-il]-malonát 12 ml 2 n metanolos nátriumhidroxid-oldattal képezett oldatát viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át forraljuk, majd vákuumban betöményítjük és a maradékot 12 ml vízben oldjuk. Az átlátszó oldat pH-ját jégecettel 5-re állítjuk be és az egész elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot szárítjuk és az oldószert lehajtjuk. A maradékot 40—60 C°-on forró könnyű petróleummal gyorsan eldörzsöljük és a képződő elegyet leszűrjük. Az ily módon kapott a- [4-(4-klórf enil)-6-metoxi-10