156409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bifenil-származékok előállítására
3 oxi- vagy benzilosoport vagy halogénatom lehet. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletnek megfelelő savak nem toxikus sóinak (pl. az ammónium-, alkáli- (nátrium-, kálium-) és aikáliföldfém- (kalcium-, bárium-, magnézium-), amin-, alumínium-, vas-, kolin-, glükozamin-, S-metil-metionin-, piperazin-, rövidszénláncú dialkilaminoalkanol-, chloroquin-, hidroxi-chloroquin- és hasonló sóknak), anihidridjeinék, valamint a 2-acetoxi-foenzoesawal képezett vegyes anhidridjeinek az előállítása is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek soraiban elsősorban azoik előnyösek, amelyek fenti általános képletében Rj hidroxilcsqpartot, R2 rövidszénláncú alkanoil-, különösen acetilgyököt vagy hidrogénatomot, R hidrogénatomot, X klór- vagy fluoratomot (különösen fluoratomot) a fenilgyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódva, R3 pedig hidrogénatomot vagy a 3-helyzethen álló rövidszénláncú alkilgyököt, különösen rnetilgyököt képvisel. A találmány szeriinti eljárással előállítható vegyületek jellemző példáiként az alábbiak említhetők : 2^hidroxi-5-(4'-fluorfenil)^benzoesav, 2-hiidíroxi-5-(4%fluorfenil)-ibenzamid, 2-hiidroxi-5-(4'-fluorfenil)-3jmétilHbenzoesav, 2-hidroxi-5-(4'-fluorferól)^metil4}enzam:id, 2^aicetoxi-5-(4'-fluorfenil)-3-metil-Jbenzoes'av, 2-acetoxi-5-(4'-fluo!rfeml)-3^mietil-benzamid, 2-aeetoxi-5-(4'-fluorfenil)-lbenzoesav, 2-^acetoxi-5-(4'-fluorfenil)Hbenzamid, 2^aoetoxi-5-<(4'-fluorfenil)j benzmoirfo'lid, 2-acetoxi-5-(4'-fluorfenil)-benzoesav-a1 u ; míniumsó, 2-hidroxi-5-(4'-fluarfenil)-Jbenzoesavalumíniumsó, 2-acetoxi-5-(4'-fluorfénil)-ibe:nzoesav-kolinsó, 2-hidroxi-5-(4-flu©rfenil)-íbenzoesav-kolinsó, 2j aoetoxi-5^(4'-fluorfe i ni i l)-benzoesav-!nátriu!msó, 2-hidroxi^5H(4'-fluorfenil)-ibenzoiesav-nátriumsó, 2-hidroxi-5-(penta!iluorfenil)-foenzoesav, 2-acétoxi-5-(pentaf lu 0 rfenil) ^b enzoes av, /J-diet:ilaiminaetil-2-hidroxi-5-(4'-fluorfeniíl)Jbeinzoát, /S-dieitilamino'etil-2-acetoxi-5-(4'-fluorfenil)benzoát. Azt találtuk, hogy a fentiekben ismertetett vegyületeik gyulladásgátló hatással rendelkeznek és 'alkalmasaik az ödémák, valamint granuloma-Hszövetek képződésének megelőzésére és gátlására. Emellett számos ilyen vegyület határozott lázcsillapító és fájdalomcsillapító aktivitást is mutat. E vegyületek az említett célokra történő gyógyászati alkalmazásiban általában orálisan adhatók be, tabletták vagy kapszulák alakjában ; a legelőnyösebb (adagolás az alkalmazott vegyület fajtájától, valamint a kezelendő kóros állapot típusától és súlyosságától függ. Bár a legkedvezőbb adagolás elsősorban e tényezők 4 függvénye, megállapítható, hogy az említett kóros állapotok orális úton történő kezelésére a fentebb említett előnyös vegyületekből 50 mgtól 10 g-ig terjedő napi adagok alkalmazhatók, 5 a vegyület aktivitásától és a kezelendő személy reakció-érzékenységétől is függően. A fenti új vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történhet, hogy kiindulóanyagként valamely bifenil-fenolt vagy vala-10 mely, a csatolt rajz szerinti (II) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben X, R és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, A pedig egy alkálifém-iont képvisel — alkalmazunk. 15 E vegyületek némelyikét a fentemlített kiindulóanyagdk feniPreszenek megfelelő vegyületből állíthatjük elő a jól ismert Gomíberg-reakció útján. Más ilyen vegyületeket, amelyek bifenil-részként valamely ismert vegyületbői 20 épülnek fel, a funkcionális csoport (ha ez szükséges) ill. a f'émsó kialakítására alkalmas reakciókkal építhetünk fel. Azonban valamennyi ilyen vegyület előállítható oly módon is, hogy előbb az X helyettesítőt tartalmazó (és szükség 25 esetén az R helyettesítőt is tartalmazó) anilinszármazékot állítjuk elő, majd ezt Gomberg-reakciónak vetjük alá nitrobenzollal vagy anizollal ill. az R3 helyettesítővel helyettesített nitrobenzollal vagy anizollal, ezután pedig az 30 így kapott bifenil-vegyületnek a nitrobanzolból ül. anizolból származó nitro- ill. metoxicsoportját reagáltatjuk megfelelő módon az alfcálisó alakjában levő kiindulóanyag előállítása céljából, így pl. oly módon járhatunk el, hogy 2-35 -fluor-5-nitro-anilint diazotálás útján a megfelelő 2-fluor-5j nitrofenollá alakítunk, majd ezt a megfelelő 3-alkoxi-4-fluor-nitrobenzollá alkilezzük és végül redukáljuk a nitrocsoportot, hogy így a Gomb erg-ireakci óhoz .szükséges meg-40 felelő anilinszármazékhoz jussunk. (Ha a fenti példaként leírt esetben a benzolszármazék alkoxicsoportot tartalmaz, akkor a Goimberg-reakciót nitrobenzollal folytatjuk le.) A metoxicsoporttal helyettesített anilinszármazékot azután 45 nitrobenzollal reagáltatjuk, izoamilnitrit jelenlétében. Az így kapott hitronbifenil-vegyület könnyen redukálható a megfelelő aminovegyületté, majid ez diazotálással a 'megfelelő hidroxivegyületté alakítható át. Eljárhatunk azon-50 ban oly módon is, ha a Go-mberg-reaikcióban felhasznált anilinszármazék nem tartalmaz alkoxi-belyettesítőt, hogy ezt az anilinszármazékot mtroibenzol helyett valamely alkoxiibenzollal hozzuk reakcióba. Ha ezt az eljárásmódot al-55 kalmazzuk, a Gomberg^reakció után kapott alkoxi-bifenil-vegyületet egy lépésben alakíthatjuk át a megfelelő hidroxi-tófenil-vegyületté, pl. jódhidrogénsawal való reagéltátás útján. Bár a fent leírt reakciósorozat 'az R3 = metil 60 esetben jól alkalmazható, előnyösebb olyankor, amikor R3 helyén rövidszénláncú aikílcsoport áll, az alábbi reakeiósorozatot lefolytatni: a találmány szerinti pl. metil-2-hidroxi-5-(4'-fluoríenil)-ibenzoát vegyületet a megfelelő alkohollá 65 redukáljuk, majd ezt az alkoholt acilezzük és a 2
