156332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
156332 21 22 -120 C° közötti. -90 fC°-os hőmér-A reakció hőmérséklete 40-A legjobb eredményeket a 60-séklettartományban érjük el. A reakció lefutása után a reakcióelegyet semlegesítjük, betöményítjük és valamely megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk, majd az 'elválasztott szerves réteget szűrjük, és nyers kristályos anyaggá 'betöményítjük. Éterből, acetonból vagy aceton-víz elegyből történő átkristályosítással tiszta terméket kapunk. A találmányunk szerinti új 3-indolil-alifás savszármazékok számos képviselője hasznos vegyület, amelyek kiváló gyulladásgátló hatásuk mellett rendkívül kis toxicitással rendelkeznek. A legtöbb, a jelen találmány szerint előállított vegyület nagyon kis toxicitású. E vegyü-10 15 'etek egérnek vagy patkánynak még 1000 mg/ /kg orális dózis feletti dozirozásban beadva is alig mutatnak toxikus jelenségeket és- a székletben okkult vérzés nem fordul elő. E vegyületek aktivitása továbbá az l,2-Hdifenil-3,ő-dioxi-é-n-Jbutilpirazolidin (fenilbutazon) és oxif'ínilbutazon hatásánál sokkal nagyobb. A jelen találmány szerinti vegyületek terápiás aránya ezért bármely egyéb gyógyszerénél lényegesen magasabb. E vegyületek ezért a gyakorlati alkalmazásban különösen jelentősek. A találmányunk szerint előállított vegyületek, az l-(p-klórbenzoil)-2^metil-5-metoxi-3-]ndolilecetsav (indomethacin) és az l,2-difenil-3,5--dioxo-4-n-butilpirazolidin (fenilbutazon) terápiás arányait a következő táblázatban foglaljuk össze. Hatás Vegyület Patkány hátsó lábán , ., okozott karragenin LD f Terápiás ödémát 50%-ban ^/kg arany gátló orális dózis patkányon LD50/ID51 '50 l-(p-klÓ!rbenzoíl)-2-metil-5^metoxi-3-indolil-ecetsav (Indomethacin) 7,5 15 2,0 l,2-difeni il-3,5-dioxo-4-nHbutilpirazolidin (fenilbutazon) 320 kb. 600 kb. 1,9 l-(/?-fenilpropionil)-2-metil-5^metoxi-3-indolil-ecetsav (találmány szerinti vegyület) 250 >1500 >6,0 Etil-1 -cin'namoil-2Hmetil-5-inetoxi-3-indolilacetát (találmány szeriinti vegyület) 65 >1500 >23,1 I-fenilacetil-2-metil-5-metoxi-3-indolilecetsav (találmány szerinti vegyület) 210 >1500 >7,1 l-cinnamoil-2-metil-5jmetoxi-3-indolilecetsav (találmány szerinti vegyület) 12 >1500 >125 a-(l-einnaimoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil)-propionsav (találmány szerinti vegyület) 20 >1500 >75,0 l-(a-metilcinnamoil)-2^metil-5^metoxi-3--indolilecetsav (találmány szerinti vegyület) kb. 40 >1500 >37,5 Az előző táblázatokban felsorolt vegyületeken kívül sok egyéb l-acil-3-i'ndolil-alifás savszármazékot is előállítottunk, és ezek gyógyászati hatását állatkísérletekben meghatároztuk. Azt találtuk, hogy sok, a jelen találmány szerint előállított (I) képletű l-acil-3-indolil-alifás savszármazék terápiás arány tekintetében felülmúlja az l-'(p-klórbenzoil)^2-metil-5--metoxi-3-indolileoetsavat (indomethacin) és az 1,2-dif enil-3,5-dioxo-4-n-butilpirazolidint (fenilbutazon), és nagy gyakorlati értékkel rendelkeznek. Azt találtuk, hogy e vegyületek Haffner-módszerrel meghatározva viszonylag hatékony analgetikus aktivitással rendelkeznek, és pirogén kísérletekben lázcsillapító hatást mutatnak. 50 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 55 50 ml piridin és 13,1 g acetaldehid-N^p-metoxifenil)-hidrazon elegyéhez jéghűtés közben 13,8 g fenilacetilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegy fcevertetését jéghűtés közben további egy éjszakán át folytatjuk, majd a reak-60 cióelegyet 250 ml hideg vízibe öntjük. Nagymennyiségű kristályos anyag képződik. A képződő kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 20 g acetaldehid-N1 -(fenilaeetil)^N^p-imetoxifenil)-hidrazont ka-65 punk, op.: 98—101 C°. 11
