156275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidrobenzodiazepinek előállítására

156275 5 6 oldatot éterrel extraháljuk, majd 10 n nátriumihidroxidoldattal mieglúgosítjuk. A szerves szabad bázist metilénklariddal extraháljuk és az extraktöt szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után sárga olaj alakjában 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5Hfenü-lH-l,4-benzodiazepin marad viszs'za, melyet 2 ml metanolban oldunk. 0,7 ml. 1,05 millimól sósavat tartalmazó metanolt adunk az oldathoz. A kristályosodást éter hozzáadásával megindítjuk. A kapott 7-klór-2,3--diMdro-l-metilu5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-hídroklorid 250—252 C°-on olvad. Kitermelés,: 71%. A kiindulási anyag a következőiképpen állítható elő: 63,8 g (0,5 mól) p-Mór-anilin, 114 g (0,6 mól) p-töluolszulfonsavklorid és 400 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A piridin nagy részét ezután vákuumban lehajtjuk. A maradékot 2 1 jeges vízbe öntjük és a tozilátot éterrel extraháljuk. Az étert 1 n nátriumhidroxid-oldattal, vizes sósavval és vízzel extraháljuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, .majd betöményítjük. A visszamaradó olajat éterből kristályosítjuk. A (kapott tozilamido-44dórbenzol 119,5—120,5 C°-on olvad. Kitermelés: 114,5 g. 70.4 g (0,25 mól) tozilaimido-4Hklórbenzol, 700 ml toluol és 0,3 mól nátriummetilát 200 ml metanollal képezett elegyét keverés köziben egy órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a metanol nagyrészét ledesztilláljuk és 47,3 ml (0,5 mól) dimetils'zulfátot adunk hozzá. Az elegyet további 5 órán keresztül 'keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló nátriumsó lassan feloldódik. A dimetilszulfát feleslegét 400 ml 3 n nátriuimhidroxiddal viszszafolyató hűtő alatt történő forralás útján megbontjuk. A rétegeket elválasztjuk és a toluolt ledesztilláljuk. Fehér kristályos maradékot kapunk. Metanolos átkrisitályosítás után 92—93 C°-on olvadó N-4metilj

tozilamido-4-klórbenzolt kapunk. Kitermelés: 84%. 61.5 g (0,208 mól)^ Nj

metil-tozilamido-4^klórbenzolt 105 C°-on 580 mű kénsavhoz (fajsúly = 1,74) adunk. Az elegyet keverjük, 145 C°-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk. Lehűlés után az oldatot 50 %-os nátriumhidroxiddal erősen mieglúgosítjuk és a szerves bázist éterrel extraháljuk. A szerves extraktót kiáliumhidroxid-szemcsék felett szárítjuk, majd betöményítjük és a maradékot vákuumban Iedesztilláljuk. A kapott p-klór-N-metil-Hanilin forráspontja 74—75 C°/0,7 Hgmm. Kitermelés: 82%. Visszafolyató hűtővel, csepegtető tölcsérrel és keverővel ellátott 50 ml-es háromnyakú lombikba 13,3 g alumíniumkloridot és 20 ml száraz benzolt mérünk be, majd hűtés közben óvatosan 14,1 g (0,1 mól) p-klór-N^metalanllint csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet a visszafolyás megkezdődéséig melegítjük, és rövid ideig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció-edénybe ezután ia reakció-edénnyel gázbevezető csővel összekötött kis lombikból annak melegítése útján lassan 4,3 g (0,1 mól) frissen desztillált etiléniímint desztillálunk »be. A telj.es

etilénimin-mennyiség &tdesztíllálása után a reaikcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd hűtővel ellátott 1 literess lombikban 200 g jégre öntjük. A kapott szilárd' masszához kis részletekben 50 g szilárd káliumhidroxidot adunk, mikoris a teljes szilárd anyag-mennyiség feloldódását figyelhetjük meg. Az elegyet lehűtjük és benzollal háromszor extraháljuk. Az egyesített benziolos extraktdkat káliumhidroxid-szemcsék felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot vákuumban 10 crn^es Vigreux-oszlopom át ledeszitilláljuk. A kapott N-(p-klór^fenil)-N-nmetil^etiléndiamin forráspontja 126—127 C0/ /0.05 Hgmm. Kitermelés: 13,7 g. 3,69 g (20 millimól) N-(p-klór-fenil)-N-metil-eíiléndiiamin, 2,18 ml benzoilkiorid és 10 ml száraz piridin elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet éterben oldjuk és 3 n nátriumhidroxid oldattal egyszer, majd vízzel háromszor extraháljuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a piridin nagyrészét vákuumban lédeszitilliáljuk. A vörösbarna színű maradék etanol-víz elegyből történő átkristályosítása után kapott N-(p-klór-fenil)-N-imetil-N'-benzoil-etiiéndiamin olvadáspontja 102—103 C°. Kitermelés: 3,21 g. A későbbi kísérletek során azt találtuk, hogy a fentemlített vegyület benzoilkiorid és N-(p-klór-fenil)-N^metil-etiléndda,min benzolban viszszafolyató hűtő alkalmazása, mellett történő forralása útján előnyösabban állítható elő. Az izolált nyers N-(pHklór-fenil)-NHmetil-N'-benzoil-etiléndiamin kellő tisztasággal rendelkezik és az 1. példa 1. bekezdésében vagy a 2. példában leírt eljárással analóg módon közvetlenül a 7-klór-2,3-dihidro-l^metil-5-fenil-lH-l,4 -benizodiazepinné alakítható. 2. példa: 288 mg (1 millimól) N-(p-klór-fenil)-N-on©til-50 -N'-benzoil-etilendiamint és 1 ml foszforoxikloridot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 7 órán át forralunk, A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot jéghideg 3 n sósavban felvesszük. A sa-55 vas oldatot éterrel egyszer extraháljuk, majd 5 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és a terméket metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktokat egyesítjük, szárítjuk és az oldószert ledeisztillálj'uk. A maradékot 5 ml 60 metanolban felvesszük és az oldathoz 0,4 ml 0,64 millimól sósavat tartalmazó metanolt adunk. Éter hozzáadása után 7-klór-2,3-dihidro-l^metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-hidroklorid válik ki, melynek olvadáspontja 250— 65 252 C°. Kitermelés: 32%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3