156265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás karbonsav-amidok előállítására
156265 sav, eisz^6-, risz-8-, cisz-ilO- és 'ciísz-il'l-ofc'íadecénsav, 9-nanadecénsav, oisz-liS-dokozénsav (erukasav), tnansz-13-doikoaénsav (braBtsidinsiav), 2--etil^2jhexénsav, 3j metil-2-inonénáafv, 3-imetil~2--undecénsav, 3-meM-2-tirideeénsav, 2^allil-idode- 5 kánsav, 2-iallil-jtridékánsav, 2^allil-*etradefcánsav és 2-(in-4ieptil)-l:2-'trideoénisáv aeilgyökét, illetve valamely aJfcapóliénsav, így iszoribiinsiav, 2,4,6,8--dekatetraénaav, linolsiav, oc-linolénsav, 7,9-oktíadekadiénsav, araidhidonsav, S-alMl-^-ipenténsíav 10 vagy 2-)(lHmietil^aíffil)-4Mpenténsav aeilgyökét jelenti. R2 és R 3 , rövidszénláricú alkiteoportként pl. metil-, etdl-, n-propil-, izapropil-, n-hutil- vagy izabutil-gyököt jelenthet. 15 Az I. általános képletű vegyületek alatt azok karbamid^adduktjiait is értjük. Az I. általános képletű új aimidokat úgy állítjuk elő, hogy valamely II. általános képletű vegyületet — e képletben Rí—CO— és R2 jelen- 20 tése az I. képlet szerinti — ja szokásos (módszerekkel észterezünk. Az észterezést megvalósíthatjuk pl. diazaalkánokkal, különösen düazam'etánnal, vagy pedig rövidszénláncú alkanolakkal valamilyen fcarbo- 25 diimid, különösen, diaiklohexilkaíbodüniid jelenlétében lefolytatott reakcióval. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a II. általános képletű vegyületeket előbb karbanil-l^'-ddiimidazollal a megfelelő N-[(ljtoTÍdazolka!rbonil)-tpiridil]-ami- 30 dokká alakítjuk át 'és az utóbbiakat rövidszénlánoú alfcanolokkial reagáltatjuk. Egy még további eljárásváltozat szerint a II. általános képletű vegyületeket, hidegen oxalil-kloriddal ke• zeljük, amilkoris a megfelelő N-J(klórkar!bonil- 35 -pmchl)Hamidokat kapjuk és ezeket ugyancsak rövidszénlánoú alkanolokkal reagáltatva a megfelelő N-(allkoxakaribonil-piridil)-íamidokká alakíthatjuk át. A II. általános képletű kiindulási anyagokat 40 úgy állítjuk elő, hogy valamely III. általános képletű vegyületet — e képletben X halogénatomot jelent, Rx— CO— és R2 jelentése az I. képlet szerinti — cinkkel 'reagáltatunk valamilyen folyékony, adott esetben víztartalmú 45 szerves savban. így pl. a III. általános képletű vegyületet feloldjuk kevés vizet tartalmazó ecetsavtban vagy hangyasavban, cinkport adunk hozzá, majd a szuszpenziót előnyösen nitrogénatoHLSzférában keverjük szoíbahőmtérsékleten 50 vagy mérsékelten felemelt hőmérsékleten. Ä III. általános képletű kiindulási anyagokbari; X előnyösen Móratomot jelent, de lehet pl. bróm Vagy fluor is. Ezeket a kiindulási anyagokat amíno^piridinlkaíbo.nsavafcból vagy rövid- 55 szénláhoú alkilaminopiiridinkiarbonsavafcból állítjuk élő, így pl. 6-4aminoHnilkatinsavból, 2-amino-nifcotahsavból, 4-aminoHnikotinsavibóil, 3-amino-^pikolinsavból, 2-amino-izonifcotiniSiavból és 3--amino-izonikc4insavból, melyek isimért vegyü- 60 letek. Ezelket a savakat szokásos módon, pl. tömény kénsav jelenlétében, egy 2,2,2-tribalogénetanollal, különösképpen 2,2, 2^riklór et anollal észterezzük. Az így kapott aininópiridinkárbonsav-trihalagénetilészterekbe vagy rövidszénláncú 65 Mlkdlíaniimopiridi'nikaT'bonsév-taihalogénészter'ekbe az Rí—CO— helyettesítőt ugyancsak szokásos módszerekkel vihetjük be. így pl. az említett közbenső termékeket a megfelelő alkánsav, alkénsav vagy alaapoliénsav kloridjával vagy bromid jávai reagáltatjuk piridinben bb. 0° és 50° közötti hőmérsékleten. Az I. általános képletű vegyületeket a szokásos módon alakíthatjuk át a már említett savaddíciós sóklká. A sóképzésre alkalmas savakra példaképpen a következőket említjük: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfansav, etándiszulfonsav, yj-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, 'borkősav, citromsav, benzoiesav, szalicilsav, feriilécetsav és mandulasav. Az I: általános képletű vegyületek átalakítása a már említett faarbamid^adduktokká pl. úgy történhet, hogy valamely I. 'általános képletű vegyületet karbamid metanolos oldatával elegyítjük, majd a kivált adduktot elkülönítjük. Az I. általános képletű amidok ós sóik vírusbetegségek és neopláziák kezelésére alkalmas napi adagja 100—3000 mg átlagos testsúlyú felnőttek számára és ezen az intervallumon belül parenterális alkalmazás esetén általában kevesebb, mint. perorálás alkalmazásnál. Az említett napi adagot célszerűen 50—500 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egységek formájában adjuk be, de alkalmazhatunk megfelelő mennyiségben olyan gyógyszerkiészítményeket is, melydk nincsenek adagolási egységekbe kiszerelve. Ilyenek pl. a szirupok, a spray-k aeroszolok, púderok és kenőcsök. A perorális alkalmazásira szolgáló és adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerkészítmények előnyösen 10—90°/<rinyi mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, nevezetesen valamely I. általános képletű aimidot, vagy ennek gyógysizerészetileg elviselhető sóját. A készítmények előállítása céljából a hatóanyagot összekeverjük pl. szilárd, por alakú hordozóanyagokkal: így laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, mannáttal; keményítőféleségektoel: így burgonyakeményítővel, kuikoricakemiényítővel vagy amilopektiinnel, továbbá laminária->parral vagy citruspulipHporral, CeHulózszármiazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben csúsztatószerekkel, mint pl. magnézium- vagy kalcium-sztearáttal vagy megfelelő molekulasúlyú polietiléngliko-Idklkal és a keverékből tablettákat vagy drazsémagokat sajtolunk. Az utóbbiakat bevonhatjuk pl. olyan tömény culkoroldattal, amely még arab gumit, taükumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhat, vagy valamilyen illékony szerves oldószerben, vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkal. A bevonatdklhoz színező anyagokat ás adhatunk pl. a különféle hatóanyagtartalom megjelölésére. A réktális alkalmazásra szolgáló .adagolási egységekbe kiszerelt gyógyszerkészítmények pl. • szuppozitóriuimok és zselatinból készült végbélkapszulák lehetnek. Az előbbiek valamely I. általános képletű amidből vagy ennék gyógy-2
