156232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy fenilbutazon-származék előállítására
3 ban (a kristályvíz elkülönül), és oldható acetonban, valamint .alkoholokban. 2-10~5 koncentrációban oldva 95%-os etilalkoholban, az anyag ultraibolya spektruma 227 millimikronnál és 270 millimikronnál mutat maxi- 5 mumot. Karl Fischer módszerével vizsgálva azt találtuk, hogy ha a termék monohidrát alakjában jól el volt különítve, amikor a fentebb leírt módon aceton és víz 4 :1 arányú elegyében ké- io szítettük, víz hozzáadásának hatására lassan hidratálódott a dihidrát alakig, amely a termék stabilis alakjának látszik. 2. példa: 15 853,5 g p-klór-fenoxiecetsav-dietilaimino-etilamidot oldunk 1 liter dimetil^formamidban, és hozzáadjuk 925,5 g fenilbuitazon 1 liter dimetil-formamiddal készített oldatát. 10 liter vízzel 20 végzett hígítás után a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük. A terméket 93%-os hozammal kapjuk. 20% vizet tartalmazó acetonból végzett átkristályosítás után a végső kitermelés 79%. Az így kapott termék dihidrát alakjában 25 van jelen. 3. példa: 284,5 g p-klór-fenoxiecetsav-N-dietilamino- 30 ^etilamidot oldunk 1 liter metilén-kloridban, és hozzáöntjük 308,3 g fenilbutazon 500 ml metilén-kloridos oldatát. Az oldószert ledesztilláljuk, és az olajszerű maradékot felvesszük 20% vizet tartalmazó acetonban. Az így kikristályosított 35 terméket 85% körüli kitermeléssel kapjuk. 4. példa: 616 g fenilbutazont szuszpendálunk 2 liter 40 vizes metiljetil-ketornban. 568 g p-klór-fenoxiecetsav-dietilamino-jetilamidot oldunk 1 liter vizes metil-etil-ketonban. A két oldatot összeömtjük. A reakcióhő elegendő a fenilbutazon teljes mennyiségének oldatba vi- 45 teléhez. Hűtéssel a kristályos termékhez jutunk, 90%-os hozammal. 5. példa: 50 308,3 g fenilbutazon 1,5 liter 50%-os etilalkohollal készített szuszpenziójához hozzáöntjük 284,5 g p-klór^fenoxiecetsav~dietilamino-étilamid 1 liter azonos oldószerrel készített oldatát. A kapott oldatból hűtés után 86%-os hozammal 55 különítjük el a kristályos terméket. 6. példa: 6,42 g p-klór-fenoxiecetsav-dietilamino-etil- 60 amid-klórhidrátot 35 ml vízben oldunk, és hozzáadjuk 6,16 g fenilbutazon olyan oldatát, amelyet 20 ml normál nátriumhidroxid oldatot tartalmazó 35 ml vízzel készítettünk. A só lassan válik ki és kristályosodik. 11,6 g terméket ka- 55 4 punk. A találmány szerinti új sót farmakológiai vizsgálatnak vetettük alá. A vizsgálati eredményeket az alábbiakban közöljük. 1. Toxikológiai vizsgálat A toxikológiai vizsgálatot egymást követően egéren és Wistar^törzsű patkányon végeztük. Az összes kísérleti állatot mind súly, mind nem ' szempontjából homogén csoportokra osztottuk. A víziben oldhatatlan terméket „Tween" 80 híg oldatával készített finom szuszpenzió alakjában az emésztőrendszeren keresztül adagoltuk. Az állatokat 48 órán keresztül figyeltük meg, és a DL50 dózist Litchfield- és Wilcoxom-Jmódszerével számítottuk ki. a) Heveny toxicitás egérnél Orális úton adagolva az új só 2O0O mg/kg DL50 dózissal rendelkezik. A regressziós egyenes iránytangense, S = 1,25, és a biztonsági intervallum P = 0,05 esetén 1754 mg/kg és 2280 mg/ kg között van a DL50 dózisra vonaltkoztatva, és 1—1,6 a regressziós egyenesre vonatkoztatva. Az összehasonlítás céljára használt fenilbutazon esetében azonos módszerrel számítva a DL50 dózis 540 mg/kg volt. A regressziós egyenes iránytangiense, S = 1,40. A biztonsági intervallum P = 0,05 esetén 457 mg/kg és 657 mg/kg között van a DL50 dózisra vonatkoztatva, és 1,09—1,79 a regressziós egyenesre vonatkoztatva. b) Heveny toxicitás patkánynál Az összevont eredményekeit kiértékelve, 3550 mg/kg DL50 dózist kaptunk eredményül. A regressziós egyenes iránytangense, S = 1,09. A biztonsági intervallum 3386 mg/kg és 3727 mg/kg között van a DL50 dózisra vonatkoztatva, és egységnyi körüli nagyságú a regressziós egyenesre vonatkoztatva. A fenilbutazon DL50 értékre 1000 mg/kg volt. Az elmondottak alapján megállapítható, hogy az új só orálisan adagolva nem mutat jelentős toxicitást; a fenilbutazonhoz viszonyítva viszont a toxicitás jelentős csökkenése mutatkozik a találmány szerinti új só javára. Az alábbi táblázat a fentebbi toxikológiai vizsgálatok eredményeit foglalja össze: Egér Patkány DL50 , -mg/ikg, DL50 , mg/kg, orálisan orálisan Üj só 2000 3550 Fenilbutazon 540 1000 2. Antiviszcerális és analgetikus tulajdonságok vizsgálata 2
