156193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzocikloheptadién-származékok előállítására
3 156193 4 A találmány szerinti eljárással készült új vegyületeik savakkal addíciós sóikká alakíthatók át. Az addíciós sók előállítására az új vegyületekert alkalmas oldószerekben savakkal reagáltatjuk. Szerves oldószerekként például alkoholok, éterek, ketonok és klórozott szénhidrogének használhatók. A képződött só, esetleg oldatának bepárlása után, kicsapódik, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. A találmány, szerinti eljárással készült új termékeknek és savaddíciós sóiknak értékes farniakodinarmkai tulajdonságaik vannak, hatásosak migrén ellen, antiszerotoniikus hatásuk van, és hatékonyak a központi idegrendszerre mint csillapítószerek és mint depresszió elleni szereik. Fiziológiai kísérletekben állatakon jó eredményeket adtak 0,1—50 mg/kg állaitsúly adagokban perorálísan vagy szubkután alkalmazva. Gyógyszerként az új vegyületekéit akár bázis alakjában, akár addíciós só alakjában alkalmazhatjuk, feltéve, hogy az utóbbiak gyógyászatilag elfogadhatók, alkalmazott adagokban nem toxikusak. Gyógyászatilag elfogadható addíciós sókként megemlíthetjük ásványi savak sóit (mint például hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok) vagy szerves savak sóit (mint például acetátok, propionátok, szuikcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, teofillinaoetátok, szalicilátok, fenolftalinátok, metilén^bisz-/^oxinaftoátok) vagy a megfelelő helyettesített savak származékait. Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékletekéit Celsius-fokokban közöljük. 1. példa: 25.0 g 10-oxo-ll-(4^metilwpiperazino)-dibenzo [a,d]cikloheptadién-dihidrokloridot feloldunk 300 ml metanol és 13,2 ml 10 n nátronlúg elegyében, majd 80 ml desztillált vízben oldott 8,0 g káliumfoórhMriddel kezeljük. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 óra hosszait keverjük. Az oldószereket 20 torr nyomáfs alatt elűzzük, és a maradékot felvesszük 300 ml éterben és 320 ml -n vizes mietánszulfonsav-oldatban. A kapott két vízitiszta fázist dekantálátssal elválasztjuk. A vizes oldatot 50 ml 10 n nátronlúggal meglúgosítjuk. A (kivált olajat három ízben összesen 450 ml metilénikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos oldatokat vízzel semlegesre mossuk, majd vízmentes maignéziumszulfát fölött megszárítjuk, és bepároljuk. A kapott 16,0 g kristályos maradélkot 60 ml forrásban levő etilaoetátban oldjuk. Az oldatot 3 óra hosszat 3°-on tartva kristályos termék válik ki, ezt szűrőre visszük, három íziben összesen 15 ml jéghideg etilacetáttal mossuk, és 20 torr nyomás alatt megszárítjuk. 13,0 g 10-hidroxi-ll-(4-metil^piperazino)-dibenzo[a,d]cikloheptadiént kapunk 142— 144° olvadásponttal. 48,6 g 1-metil-piperazint 46,5 g 10-oxo-ll-Hbróm-dibenzo![a,d]cikloheptadiénnel toluolban 5 visszafolyató hűtő alatt reagáltatva, majd a nyers bázis etanolos oldatát vízimentes hidirogénkloriddal kezelve 40,0 g kiindulási anyagként használt 10-oxo-ll-(4-matil-piperazino)-dibenzo[a,d] cikloheiptadién-dihidrolkloridot ka-10 punk 7% vízzel szolvatálva (op. kb. 202°). A 10-oxo-lHbróm-dibenzo[a,d]!CÍkloheptadiént (op. 78°) Rigaudy és munkatársai szerint állíthatjuk elő (Bull. Soc. Ghim. France 1959, 642). 15 2. példa: 14,0 g 10-oxo-ll-(4-etil-piperazino)^dibenzo [B,d]cikloheptadién-dMdrokloridnak 200 ml metanollal és 6,3 ml 10 n nátronlúggal készült 20 oldatát 38 ml desztillált vízben oldott 3,83 g káliumbórhidriddel kezeljük. Szobahőmérsékleten való 12 órai állás után a metanol legnagyobb részét 20 torr nyomás alatt elűzzük, és a maradékot 350 ml desztillált víziben és 25 250 ml metilénkloridban felvesszük. A dekamtált vizes oldatot 300 ml éterrel mossuk. Az egyesített szerves oldatokat semlegesre mossuk desztillált vízzel, vízmentes nátriumszulfáft felett megszárítjuk, és bepároljuk. A kapott 30 10,0 g maradékot 30 ml forrásban levő aoetonitrilben oldjuk. 3°-on való 3 órai állás után a kivált kristályokat szűrőin elkülönítjük, 3 ízben összesen 9 ml jéghideg acetonitrillel mossuk, és 20 torr nyomás alatt megszárítjuk. 35 8,1 g 10-hidroxi-ll(4-etil-piperazino)^dibenza [a,d]eikloheptadiént kapunk 134—135° olvadásponttal. 15,0 g kiindulási anyagként használt 10-oxo-11 (4-eitil-npiperazino)^dibenzo[a,d]ciklohepta-40 dién-dihidroklorid (op. 195°) előállítására 17,8 g 1-etil-piperazint és 15,0 g ll-ibróm-lO-oxo-dibenzo[a,d]ciklobeptiadiént reagáltatunk, majd a nyers bázist vízmentes hidrogénkloriddal telítjük. 45 3. példa: 14,5 g 10-oxo-ll-(4-benzil-! PÍperazino)-dibienzofa.dlciklaheptadiénből és 3,5 g káliumbór-50 hidridből a 2. példában leírt módon eljárva 7,5 g nyers bázist kapunk. Ezt a nyers terméket 50 ml vízmentes etanolban oldva 10 ml vízmentes éteres hidrogénklorid oldattal (literenként 4,0 mól hidrogén-55 kloridot tartalmaz) kezeljük. A reaikcióterméket 17 óra hosszat 3°-on tartjuk, a kivált kristályokat szűrőre visszük, 3 ízben összesen 21 ml jéghideg etanollal, majd 2 ízben összesen 40 ml vízmentes éterrel mossuk, és 20 torr 60 nyomás alatt megszárítjuk. 6,8 g 10-hidroxi-ll-(4^benzil-DÍiperazino)-dii be,nzo(a,dlcikloheptadién-dihidrokloridot kapunk kb. 225° olvadásponttal. 15,0 g kiindulási anyagként használt 10-oxo-C5 -ll-(4wbenzal-piperazino)-dibenzOi[a,d]ciklohepta.2
