156186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-halogén-9béta,10alfa-szteroid-vegyületek előállítására
3 alifás mono-, di- vagy trikatfbomsav, alifás-aromás karbonsav, aromás karbonsav, telített vagy telítetlen aliciklusos vagy alifás-aliciklusos monokarbonsav acilgyöke lehet, amely elsősorban 1—6 szénatomot tartalmazhat. Az ilyen aciloxi^csoportok példáiként a következők említhetők: formoxi-, acetoxi-, propionoxivagy butiroxi-csoport, továbbá az olajsavból, palmitinsavból, sztearinsarvból, önantsavból, undákánsavból, kapronsavból, pivalinsavból, borostyánkősavból, maionsavból, citromsavból, benzoesavból, p4iexiloxifenilpropionsavból, hexahidrobenzoesavból, fenilecetsavból, /5-ciklopentilpropionsavból vagy /S-ciklohexilpropionsavból levezethető aciloxicsopartok. Az Ri7 vagy R'i7 által képviselt éterezett hidroxilcsoport egy 1—10 szénatomos alkoxicsoport lehet. Ennek alkilrésze előnyösen alifás, aliciklusos, alifás-aromás vagy alifás-aliciklusos lehet. Az ilyen alkoxicsoportok példáiként a metoxi-, etoxi-, propoxi-, terc.butoxiciklopentiloxi-, ciklohexiloxi-, benziloxi-, vagy metilciklopentiloxi-csoportok említhetők. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek meglepő farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, különösen a hormonális aktivitások normális egyensúlyának befolyásolása terén. Így pl. a csatolt rajz szerinti (II) képletű 6,6-dlfluor-9/8,10"a-pregn-4-én-3,20-dion ovulációgátló hatást, a 6,6-difluor-17/?Jhidroxi-9/?, 10a-androszt-4-én-3-on-17-acetát — a (III) képletű vegyület — különösen férfiakon anaboliás és gonadotrop-gátló tulajdonságokat mutat. A találmány szerinti eljárással előállítható további értékes vegyületek pl. a következők: 6-bróm-6-i klór-17ia-hidroxi-9i / ö,10a-pregn-4-én-3,20-dion-17-acetát (IV képlet), 6-bróm-6-fluor-9/?,10ia-pregn-4-én-3,20-dion (V képlet), 6-bróm-6-í luor-17a-hidroxi-9/í, lOa-pregn-4-én-3,20-dion-17-acetát (VI képlet), 6-bróm-6-fluor-17l^-J hidroxi-9 / 5,10'a-androszt-4--én-3-on-17-acetát (VII képlet), 6,6-diifluor-17^hidroxi-17-imetil-9/5,10a-androszt-4-én-3-on (VIII képlet). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a szokásos móidszerekkel dolgozhatók fel ember- vagy állatgyógyászati készítményekké. Injekció-oldatokat pl. oly módon állíthatunk elő, hogy valamely hatékoiny vegyület metilénkloridos oldatát földidióolaj-oldatban oldjuk, majd a metilónkloridot elpárologtatjuk. Végbélkúpokat oly módon állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot valamely hoszszabbláncú alifás alkohol hosszabbláncú alifás karbonsavval képezett észterével (pl. „Garbovax") vagy kakaóvajjal, vagy pedig zselatin és glicerin elegyével bensőén elkeverjük. A találmány szerinti vegyületeket a szokásos töltőanyagok, mint keményítő, továbbá kötőanyagok vagy símítószerek, pl. magnéziumsztearát, karboximetilcellulóz és hasoniák se-4 gítségével tablettázott készítménnyé is feldolgozhatjuk. A találmány szerinti új vegyületek célszerűen az alább ismertetett eljárásmódok sze-5 rint állíthatók elő: a) Valamely 3-keto-4-de!hidro-6-fluor- vagy -6-bróm- vagy -6-klór^(9^,10a)-szteroidot a kettőskötéshez viszonyított allil-helyzetben valamely erre alkalmas halogénezőszer, mintsza-10 bad klór vagy bróm, N-bróm- vagy N-klór-szukcinimid, Nndibróm- vagy N-diklór-dimetilhidantoin, N-diklór- vagy iN-dibróm-benzolszulfonamid, piridinperbromid vagy piridinperklorid segítségével brómozunk vagy klórozunk; 15 b) valamely 3^keto-4-déhidro-6-fluor- (vagy -6-bróim- vagy -6-klór-) -(9/?,10«)-szteroid 3,5--bisz-dehid!ro^3-enolétierét valamely klórozóvagy brómozószerrel, pl. az a) alatt említettek valamelyikével, vagy perklorilftuoriddal rea-20 gáltatjuk. Az említett kiindulóanyagok előállítását az irodaiam ismerteti, részben pedig korábbi szabadalmi bejelentéseinkben ismertettük ilyen vegyületek előállítását. A fentebb, a) és b) 25 alatt említett halogénező eljárások önmagukban ismeretesek és az irodalom részletesen ismerteti kiviteli módjukat. Általában célszerű, ha az esetleg a halogénezendő vegyületben jelenlevő hidroxilcsoporttot a halogénezési reak-20 ció lefolytatása során védett, pl. éterezett vagy észterezett alakban tartjuk. Az a) és b) alatt említett halogénező eljárások esetében a második halogénatom a 6-helyzetű szénatomra kerül. Ha a b) alatti eljárást 35 alkalmazzuk, akkor a második halogénatom bevitelével egyidejűleg a 3,5-bisz-deihidro-3--enoléter-csoport 3^keto-4-dehidro-csoporttá alakul át. A találmány kiterjed továbbá 3-keto-4,6-bisz-40 -dehidro-6-fluor- (vagy -6J bróm- vagy -6-klór-) -(9/?, 10a)-szteroidoknak a 3-keito-4-dehidro-6,6--dihalogén-(9/5,10a)^zteroidok közbenső termékként vagy kiindulóanyagként való felhasználásával történő előállítására is. Az említett 3-keto-45 -4-dehidro-6,6-dihalogén-(9^,10, a)-szteroidokban az egyik faalogiénatom fluor, bróm vagy klór, a másik halogénatom pedig klór, bróm vagy jód lehet. A 34ceto-4,6-bisz-dehidro-64ialogén-(9/?,10a)-50 nsztteroldok érdekes farmakológiai tulajdonságokat, pl. progesztatív vagy anaboliás/androgén aktivitást (vö. J. Am. Ohem. Soc. 81, 3485— 3486, 1959) mutatnak. Javasolták már az ilyen vegyületek oly módon történő előállítását, hogy 55 valamely 3-J kéto-4-dehidro-6-fluor-{9/?,10«)-iszteroidot 2,3-diklór-5,6-dicián-benzakinonnal kezelnek vagy valamely 3-keto-4-dehidro-6--halogén-i(fluor-, -klór-, vagy -bróm)-i(9/J,10or)-szteroid enoléterét imangándioxiddal oxidálják. 60 Bár ezekkel az eljárásokkal viszonylag elfogadható termelési hányadokkal nyerhetjük a kívánt termékeket, az eljárás a termelési hányadok szempontjából feltétlenül további tökéletesítésre sorul; a találmány szerinti mód-65 szerrel, amelynek során a 3-keto-4-dehidro-6,6-2
