156150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazocin-származékok előállítására
3 „X" a (III) és (IV) képletekben előnyösen klór-, bróim- vagy jódatomot vagy szulfoniloxi-osoportot i(pl. ariiszulfoniloxi, mint toziloxi, vagy alkilszulfoniloxi, mint mieziloxi) jelent. A találmányunk tárgyát képező eljárás egyik foganatosítási módja szerint az i(I) általános képletű vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy valamely ,(11) általános képletű vegyületet éspedig előnyösen ennek 1-alkáli-származékát valamely (IV) képletű vegyülettel (VI) képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben Rí, R2, R 3 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , A, n ós Hal jelentése a fent megadott) és a kapott terméket valamely (V) képletű, mono- vagy dihelyettesített aminnal hozzuk reakcióba. A fenti reakcióhoz előnyösen olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyben X brómatomot és Hal klóratomot jelent. A fenti eljárás első lépését (melynek során a (II) képletű vegyületet a (IV) képletű vegyülettel (VI) képletű vegyületté alakítjuk) inert szerves oldószerben hajthatjuk végre. Oldószerként pl. metanol, etanol, dimetilformamid, ibenzol, toluol, N-metil-pirrolidon és hasonlók alkalmazhatók. A fenti oldószerekből több is alkalmazást nyerhet. A hősmérséklet és a nyomás tág határokon belül változtatható. A reakciót pl. szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson vagy magasabb hőmérsékleten és/vagy magasabb nyomáson is elvégezhetjük. A fent említett (II) képletű vegyületek 1-alkáli-származékai, különösen az 1-nátrium-származékok önmagukban ismert módon, pl. kis szénatomszámú alkáli^alkoholátok (pl. nátriummetilát); alkálihidridek (pl. nátriumhidrid), alkáliamidok (pl. nátriumamid) segítségével vagy hasonló módszerekkel állíthatók elő. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az átalakítást nátriumamiddal végezzük el. A fent ismertetett reakció második lépése [azaz a (VI) képletű vegyületek (I) képletű vegyületekké történő alakítása] egy vagy több inert szerves oldószerben, pl. valamely éterben, (mint dioxáníban), vagy dimetilfor mamidban hajtható végre. A reakciónál alkalmazott hőmérséklet és nyomás itt is tág határokon belül változtatható. A reakciót pl. szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson vagy magasabb bőmérsékleten és/vagy magasabb nyomáson végezhetjük el. A második lépést előnyösen valamely alkálihaloganid, pl. nátriumjodid jelenlétében hajthatjuk végre. i(V) képletű aminként bármely mono- vagy diszubsztituált amin alkalmazható, melyben R4 és R5 jelentése a fent megadott. Amennyiben diszubsztituált (V) képletű amint alkalmazunk, úgy a nitroigénatomhoz csatlakozó két csoport egymástól független lehet (pl. egyenes- vagy elágazóláncú alifás gyökök, mint metil, etil, propil, izopropil és hasonlók). A reakció első lépésében (IV) általános képletű kiindulási anyagként előnyösen pl. ,1-hróm-3-klórjpropán, Enbróm-etilklorid, l-bróim-4-klór-4 -bután, l,3-d:ib:róm~propán és 1,3-diibrórn-bután alkalmazható. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módja szerint az (I) képletű ve-5 gyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, éspedig előnyösen egy helyettesítetlen (II) képletű vegyület 1-alkáli-származékáit, különösen annak 10 nátrium-származékát, valamely (III) képletű vegyülettel hozzuk reakcióba. A reakciót egy vagy több inert szerves oldószerben (pl. dioxán,. alkanolok, mint metanol, dimetilformamid, vagy hasonló oldószerek) végezhetjük el. A hőmérséklet és a nyoimás itt 15 sem döntő jelentőségű és a reakciót pl. a már említett módon alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, alacsonyabb vagy magasabb nyomás alkalmazása mellett végezhetjük el. A kiindulási anyagként előnyösen felhasznált (II) 20 képletű vegyület alkáliszármazéfcát kis szénatoimszámú alikálialkoholátokkal (pl. nátriummetiláttal), alkáiihidridekkel (pl. nátriumhidriddel), alkáli amidokkal (pl. nátriumamiddal) vagy hasonló anyagokkal állíthatjuk elő. 25 Az „A" helyén karbonili-osoportot tartalmazó (I) képletű vegyületeik olyan származékokká redukálhatok, melyekben A jelentése metilén-csoport. A redukciót előnyösen lítiumalumíniumhidíriddel vagy diizobutiilalumíniumhidriddel, 30 célszerűen —20 és +1120 C° köziötti hőmérsékleten, előnyösen (—5) — (+il,2ö) C°-on, inert szerves oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként tetrahidrofurán, éterek i(pl. dietiléter, metil-etiléter), vagy szénhidrogének (pl. 35 benzol, toluol) és más hasonló oldószerek alkalmazhatók. Az (I) képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sóikká alakít-40 hatók. A sóképzéshez szervetlen savak i(pl. hidrogénihalogenidek, mint sósav és hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav és hasonlók) vagy szerves savak (pl. metánszulfonsav, borostyánkősav, maleinsav és hasonlók) alkal-45 mázhatok. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható tiazocin-saármazékok új vegyületek, melyek szerkezetileg pl. a 64í&.24i2 sz. belga szabadalomban ismertetett vegyületekkel hasonlít-50 hatók össze. Ezen ismert vegyületek a találmányunk szerinti termékeiktől azonban alapvetően különböznek, minthogy a tiazo cin-gyűrű N-atomján helyettesít etlenek, vagy kis szénatom^ számú alkil-icsoporttal szubsztituáltak. Az is-55 mert vegyületek koleretikus és/vagy hipotenszív hatással rendelkeznek, míg ezzel szemben a találmányunk szerinti termékek meglepő módon a központi idegrendszerre erős és sokrétű hatást fejteinek ki. Vegyületeink anti-depresszív hatása 60 különösen jelentős. Az (I) képletű vegyületek depresszív állapotok megszüntetésére és • ezenkívül exogén anyagok depresszív mellékhatásainak kiküszöbölésére, illetve megelőzésére különösen alkalmasak, és ezért gyógyszerkincsün-65 ket jelentős mértékben gazdagítják. 2
