156149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
5 -oxidot metilénkloridos extrahálással elkülönítjük. Halványsárga gumiszerű terméket kapunk, amelyből acetonnal eldörzsölve e vegyület színtelen, 285—i23;8 C°-on olvadó tűi képződnek,. Kitermelés: 60%. Ugyanez a termék úgyis elő- 5 állítható, ha a ciklizálást ,200^206 C0 -ion 4 percen át megismételjük, vagy ha a kiindulási anyagot tetralinban vagy kinoliriban oldva 2 óra hosszat 200—2110 C°-on melegítjük. 10 A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk, elő. A) 5,0 g (15,9 mmól) 6HklórH2-dimetil-aminometil-4Hfeniil4änazolin-3-oxid 50 ml metanollal készített oldatát közönséges hőmérsékleten 5,0 15 ml (11,35 g; 8i0 mmól) metüjodiddal kezeljük. A reakicióitermék rövidesen kiikristályosodik és jégifürdőn való hűtéssel elkülöníthető. Sárga prizmák alakjában 6,03 g (95%) (6-k!lór^4-!fénil-2-kiniazolinilmetil)-trimetilam!mónii Uimjodid,-3- 20 -oxidot kapunk, olvadáspont 199—201 C° (bomlás közben). Metanolból való további átkristályosítás az olvadáspontot ,201—203 C°-ra emeli (bomlás). 25 2, g (4,138 mmól) (i6^klár-4-fenil-2-kimzolin.ilmetil)tri!metila!mmániu:mjodid^3-oxidot 1 óra lefolyása alatt közönséges hőmérsékleten 13,1 ml (1:3,1 mmól) n nátronlúg és 27 ml víz elegyéhez részletekben hozzáadunk. Az oldatot 17 óra 30 hosszat kavarjuk, majd hígított jódhidrogénnel pH 5—i6-ira savanyítjuk. A kapott kristályos csapadékot leszűrjük és metilénklorid/hexánban átkristályosítjuk, amikoris 1,61 g (7,7%) 2'-ben,zoil44'Hklór-i2-dimetilamii|noacetanilidHniet!Íljodid- S5 -anti-oximot kapunk, olvadáspont 1916—198 C°. Metanolból való további átkristályosításkor színtelen, bomlás közben 207—209 C°^on olvadó tűket kapunk. 40 B) 29,6 g (911,6 mmól) 2'ibenzoils2,4'-diklóraoetanilid-antioximot és 15,3 g (1012 mmól) nátrium jodid 620 ml acetonnal készített oldatát kavarjuk és 30 percig visszafolyatásig hevítjük. Lehűtés után vizet adunk hozzá, miig a kiváló 45 só fel nem oldódik. Víz további hozzáadásakor az oldat megzavarosodik és 27,1 g 2,'-íbenzail-4'^klóir-í2-jódaoetanilid^anti-oxi!m kristályosodik ki. Szűrés, metiléniklorid és hexán elegyéiből való átkristályosítás után 1310—I13I1 C°-on, bomlás 50 közben olvadó reakcióterméket kapunk. 2,08 g :(5 mmól) 2'4):enzöil-4'-klór-2-jódaoetanilid-antioxim 26 ml metanollal készített szuszpenzióját közönséges hőmérsékleten lassan hoz- 55 záadjuk 2,7 g (46 mmól) száraz trimetilamin 20 ml metanollal készített kavart oldatához. A kavarást 25 óra hosszat folytatjuk, majd az oldatot 25.—30 C°-on vákuumban bepároljuk. A maradéknak metanol/éter es átkristályosítása után 60 1,2 g (51%) 2'-benzoil-4'-klóir--2-dimetila:m!Íno-acetanilid-metiljodid^anti-oximot kapunk, olvadáspont 191—.195 C° (bomlás közben). További átkristályosításkor színtelen, 210 C°-on, bomlás közben olvadó tűket kapunk. g5 6 C) 15,6/9 g (50 mmól) 6-klór-2-jdimetilaminom.etil-4-fenil-kina,zolin-3-oxid 250 ml metanollal készített oldatához közönséges hőmérsékleten 100 ml (100. mmól) n nátronlúgot adunk és a reaikeióelegyet 17 óra hosszat kavarjuk. A kapott szuszjpenzióhoz, mely színtelen csapadékot tartalmaz, feleslegben szilárd szénsavat adunk és a, reakcióelegyet 25 C°-on vákuumban bepároljjuk és vízzel hígítjuk. A kiváló terméket leszűrjük és vízzel mossuk. Kitermelés: 16,19 g (98%). Meitanolos átkristályosításkor 2'-!benzoil-4' -klór-i2 -dimetil-amiinoaicetanilid-iantii-oxiimot kajpunk színtelen prizmák alakjában, olvadáspont 190—il'912 C°. il(0 g (30,1 mmól) 2'-benizaiW-iklór-i2^diimietilaminoaiaetanilid-anti-oxim 100 ml metanollal készített kevert szuszpenziójához közönséges hőmérsékleten, cseppenkónt, IV2—2 óra, lefolyása alatt 6,123 ml (14,i2 g; 100 mmól) metiljodidot adunk. A reafccióelegyet 2 óra hosszat kavarjuk, majd gőzfürdőn hevítjük és metanollal teljes oldódásig hígítójuk. Bepárlás és éter hozzáadása után 13,43 g (94%) 2'-,benzoil-4^klóir-2--dim;etila:minaaicetanái lid4rnetiljodid-a!ntioxirnot kapunk, halványsárga tűk alakjában, olvadáspont 20:8-^2110' C° (bomlás közben). 10 g (21,1 mmól) 2'-ibenzoil-4'-klórH2-dimetilamiino-aioetanilidmetiljodid-antioximot 300 ml metanol/víz (4 : 1) .elegyben feloldunk, majd egy 210 mm hosszú, 19 mm átmérőjű kolonnán átszűrjük, mely hidroxidformábian levő anioncserélőgyantát tartalmaz és melyet előzőleg metanol/víz (4 : 1) elegyével megmostunk. Az eluátuminak 30 C°-on vákuumban való bepárlása és vízzel való átkristályosítás után 5,9 g (77%) 2'-ibenzoil-,4'4klór-i2-diimetilaminoa'cetanilid:-mietilhidro:xid-a.nti-oximot kapunk, krémszínű prizmák alakjában, olvadáspont 111—114 C° (bomlás közben). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás í(II) általános képletű benzodiazepdn-származékók előállítására (amely képleitben R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitroHCSoport; R4 jelentése hidrogénatom; R5 jelentése halogénatoni vagy hidrogénatom; R6 és R7 jelentése hidrogénatom) azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű oximot (amely képletben R3, R 4 , R 5 , R 6 és R 7 jelentése a fent megadott; Rí és R2 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkil-gyök vagy együtt kis szónatomszámú alkilén-icsoportot képeznek és Rio jelentése kis szénatomszámú alkil-gyök) hevítünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítása módja, azzal jellemezve, ho:gy kiindulási anyagként oly az 1. igénypont szerinti oximot használunk, ahol R4 , R 5 , R 6 és R 7 hidrogénatom. !3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítása módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási 3
