156120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aril-2-piperidil-tetrahidrofuránok előállítására
156120 10 A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagai ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatók. Így pl. a redukciónak alávetendő, a '2-helyzetben egy ariigyököt és egy piridilgyököt tartalmazó tetrahMlrioifuflánsizáirmaizókoíkat a fent leírt eljárásmóddal analóg módon állíthatjuk elő, ha oly kiindulóanyagokat alkalmazunk, amelyek a piperidiíl^gyöik helyén egy (adott esetiben kvatarnérezett) piridilgyököt tartalmaznak. Az ilyen piridilvegyületek előállítása is a jelen találmány körébe tartozik. Azt találtuk, hogy az ilyen vegyületek különösen előnyösen állíthatók oly módon elő, hogy valamely oly 4j teírc.-aimánoHlnbiutianolt, amely az lJ helyzetben egy ariigyököt és egy piridilgyököt tartalmaz, valamely erős bázis jelenlétében egy alkilezőszerrel, pl. valamely alkohol reakcióképes észterével reagáltatunk. Ennek során az említett butanol alkileződiik és a kapott közbenső termék gyűrűzárás útján a megfelelő tetrahidro.furánsaármiazékká alakul át. Ugyancsak a találmány körébe tartozik a fent meghatározott, kimdulóanyagként alkalmazható oly tetrahidrof uránszármazékok előállítása, amelyek a 2Jhelyzetben egy arilgyököt és egy N-acilpiperidil-gyököt tartalmaznak. Ezeket a vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a fent leírt intramolekuláris kondenzációt a megfelelő iN-acilpiperidil-vegyületek kiindulóanyagként való alkalmazásával (folytatjuk le, vagy a kapott N-helyettesítetlen piperidil-tetrahidrofurán-vegyületeket N-acilezzük, pl. valamely karbonsavval vagy előnyösen ennek reakcióképes származékával, mint anhidridjével vagy halogenidjével, pl. kloridjával való reagáltatás útján. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek pl. oly gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra, amelyek az új vegyületet szabad állapotban vagy só alakjaiban, valamely enterális vagy parenterális alkalmazás céljaira megfelelő szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti vivőanyag kíséretében tartalmazzák. Ilyen vivőanyagként oly anyagok jönnek tekintetbe, amelyek a találmány szerinti új vegyületekkel nem lépnek reakcióiba; ilyenek pl. a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearilalköhol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy más ismert gyógyszer-vivőanyagok. A gyógyszerkészítmények pl. tabletta, drazsé, kapszula, végbélkúp vagy folyékony készítményként oldat (pl. elixir vagy szirup), szuszpenzió vagy eimiulzió alakjában készíthetők el. Az ilyen készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, oldáskőzvetítőket, az ozmózisos nyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy puffereket is tartalmazhatnak. Adhatunk az ilyen gyágyszerkészítményekihez további, gyógyászati szempontból értékes adalékokat is. A gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos ismert módszerekkel történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az állatgyógyászatban is alkalmaz-5 hatóik, pl. a fent említett gyógyszer-alakok valamelyike, vagy pedig takarmányozószerek vagy takarmány-adalékok alakjában. Ez utóbbiak előállítására a szokásos hígítószerek, ill. takarmányozószerek alkalmazhatók. 10 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Ezekben a példákban a hőmérsékleti adatok CelsiusHfokokban értendők. A Grignard-reakcióik leírása során oldószerként alkal-15 mázasra ikerülő tetrahidrofurán abszolút tetrahidrofuran alakjában alkalmazandó. 1. példa: 20 212,5 g {0,1 mól) 2-fenil-!2-(4-piridil)-tetra:hidrofuránt 200 ml jégeoetben oldunk, 0,5 g platinaoxidot adunk hozzá és rázás közben, 50° hőmérsékleten hidrogénezzük. A számított menynyiségű (6,72 liter) hidrogén felvétele után a 25 katalizátort kiszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk és 50 ml 10 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. A levált bázist éterrel felvesszük. Az éteres oldatot elkülönítjük, szárítjuk és be-30 pároljuk, a maradékot pedig nagyvákuumban desztilláljuk. Ily módon a i(II) képletű 2-fenil-2^(4-piperidil)-tet!rahidrofuránt kapjuk, amely 0,03 mm Hg-oszlop nyomás alatt 120'—! 122°-on forr. 35 18 g fenti bázist 200 ml etilaoetátban oldunk és 38 ml 2,5 n etanolos sósavoldatot adunk hozzá. Az így kapott l2-fenil-^(4-piperidü) -tetrahidrofurán -hidroklorid 174—;176°-on olvad. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 2-40 fenil-2-!(4Hpirid:il)-tetra;hid!roífurán az alábbi módon állítható elő: 7,2 g magnéziumból és 3.6,6 g y-dimetilaminopropilkloridból tetrahidrofuránban, a szokásos módon Grignard-reagenst állítunk elő és ehhez 45 hozzáadjuk 45,8 g 4-bienzoil-piridin 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott addíciós terméket ammóniumklorid vizes oldatával elbontjuk, az elegyet éterrel kirázzuk és az étert ledesztillálj úk; maradékként ily módon 4-dime-50 tilamino-;l-fenil-l-.(4-piridil)^l-butanolt kapunk. 54,1 g fenti terméket 200 ml xilolban oldunk és 11,0 g porított nátriumamidot adunk hozzá, majd az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután lehűtjük a reakeió-55 elegyet és 30 g (0,21 mól) metiljodid 100 ml xilollal készített oldatát adjuk hozzá, miközben a reakcióelegy belső hőmérsékletét enyhe hűtéssel 20'—25°-on tartjuk és utána lassan, 1 óra alatt forrásig hevítjük, majd további 2 óra 60 hosszat visszafolyátó hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a neakcióelegyhez erős hűtés közben 100 ml vizet adunk, majd éterrel hígítjuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és összesen 300 ml 12 n sósav oldattal 65 extraháljuk. A sósavas kivonathoz 100 ml 10 n 5
