156119. lajstromszámú szabadalom • Eljárás homopirimidazol-származékok előállítására
3 156115 4 rikus nyomáson. A hidrogéneződés ekkor élesen leáll. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 27,0 g zöldessárga, nyers 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil~6,7,8,9--tetrahidro-homopirimidazol • HCl kristálytömeg marad vissza. Op.: 165—170 C°. 50 ml vízben oldjuk, kevés aktív szénnel derítjük, 10Í%-OS NaHC03 oldattal lúgosítjuk, majd 3-100 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített, megszárított benzolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó, hűtésre kristályosodó 23 g sárga olajos bázist 30 ml acetonban oldjuk, majd az oldatot száraz sósavgázzal telítjük. Másnap a kristályokat szűrjük, acetonnal fedjük, szárítjuk. A termék 18 g 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazol • HCl. Hófehér kristályos anyag, mely 171—172 C°-on olvad. Jól oldódik vízben, etanolban, metanolban, kloroformban, diklóretánban, dimetilformamidban. Gyakorlatilag oldhatatlan benzolban, etilacetátban, toluolban, benzinben. Rosszul oldódik acetonban. Analízis: (CI2 H 16 N 2 0 3 -HC1; 272,741); Számított: C 52,80%; H 6,28%; N 10,27%; Cl 13,00%; Talált: C 53,60%; H 6,54%; N 10.30%; Cl 12,64%; A hidrogénezést azonos eredménnyel elvégezhetjük alacsony (1—10 att) nyomáson is. 15— 20' hidrogénezési idő alatt, szobahőmérsékleten, ebben az esetben fe jól észlelhetően megísizünilk a hidrogénfelvétel 2 mól H2 felvétel után. Előnyös a hidrogénezés utáni szűrlet feldolgozása a következő módon is: a savanyú alkoholos szűrletet 10%r os NaHC0 3 oldattal semlegesítjük, majd a nyert vizes alkoholos oldatról az alkoholt ledesztilláljuk. A visszamaradó 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazol vizes oldatot benzollal kirázzuk, a benzolos kivonatot szárazra pároljuk és a visszamaradó nyers terméket abszolút etilacetátból kristályosítjuk. Ilyen módon a sósavas só izolálása nélkül közvetlenül 3^karibetoxi-4-oxo-6-metil-6,7,8,9-tetráhidro-homopirimidazolt nyerünk. Hófehér, 58—60 C°-on olvadó kristályos termék, súlya 16,0 g (anyalúgok nélkül). 2. Alkalmas hidrogénező edénybe bemérünk 107,5 g (0,4 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-homopirimidazol • HCl-t, 350 ml kloroformot, 2 ml tömény sósavat és 20 g nuccsnedves Palladium-csontszén katalizátort. Szobahőmérsékleten hidrogénezünk atmoszféra nyomáson vagy 1—10 att. túlnyomáson. A 2 mól hidrogén kb. 15—20' alatt fogy el, közben a reakcióelegy spontán 45—50 C°-ra melegszik. A katalizátor kiszűrése után szárazra pároljuk. 112—113 g halványsárga kristályos anyagot nyerünk, mely 166—1>67 C°-on olvad: nyers 3-karbetoxi-4-oxa-6--metil-6,7,8,9--tetrahidro-homopirimidazol • HCl. Termelés: gyakorlatilag kvantitatív. Fenti nyersterméket tisztítás céljából átkristályosíthatjuk pl. metanol-etilacetát elegyből. 3. 272,7 g (1,0 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-6,7,8,9-tetrahidrcHhomopirimidazol • HCl-t 300 5 ml vízben oldunk. Az oldatot 10%-os NaHC03 oldattal lúgosítjuk, majd a vizes-lúgos oldatot 3-600 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített, Na2 S04-on megszárított benzolos oldatokat szárazra pároljuk. 230 g, hűtésre kristályosodó, 10 55—58 C°-on olvadó, halvány-sárgás-Hrózsaszínű i3-karbetoxi-4-oxQ-6Hmetil-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolt nyerünk. Etilacetátból átkristályosítjuk, és így 190 g terméket nyerünk fehér kristályok formájában. Op.: 58—60 C°. 15 Szobahőfokon 1 : 1 arányban oldódik vízben, metanolban, etanolban, acetonban, benzolban, kloroformban, széntetrakloridban, dimetilformamiidihan, etiüasoetátbain, diüklóiretiáinlbain, diiklóirmetánban. Benzinben (60—80 C°) szobahőfokon 20 gyakorlatilag oldhatatlan, a forrásponton 12— 13-saoirois imiennyiségű benzin oldja. Analízis: (Cl2 H 16 N 2 0 3 ; 236,276); Számított: C 60,94%; H 6,82%,; N 11,85%; Talált: C 60,71%; H 7,04%»; N 12,04%; 25 4. 4,72. g ,(0,2 mól) 3Hkairbetoxi-4-oxo-6Hmetil-6,7,i8,9-tat!rahi)dro-hoimopiri!míidazolt 75 ml 96%os alkoholban oldunk, majd az oldathoz hozzáadunk 27,6 g (0,2 mól) szalicilsavat. Tiszta oldatot nyerünk, melyből néhány óra alatt — S0 az oldószer eltávozása közben kristályosodik a 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolHSzalicilát. A termelés gyakorlatilag kvantitatív. Halványsárga, 83—85 C°-on olvadó kristályos anyag. Acidimetriásan és per-35 klórsavas titrálással 99,0—100,0%-os tisztaságú. Vízben nem, organikus oldószerekben jól oldódik. 5. A 34sarbetoxi-4-oxo-6-nietil-6,7,8,9-tetrahidro-hoimopirimidazol (CCPH) néhány farma-40 kológiai adata: Toxicitás: LD50 patkányon: i. v. 860 mg/kg; s. c. 2100 mg/kg; p. os. 2200 mg/kg, egéren: i v. 810 mg/kg; s. c. 1750 mg/kg; p. os. 1700 mg/kg. 45 Krónikus kísérletekben 60 napon keresztül az LD50 tized és huszonötöd részében adagolva patkányoknak perorálisan semmilyen kóros elváltozást nem okoz, a szokásos rutin klinikai 50 laboratóriumi vizsgálatok értékeit nem befolyásolja. Ugyanakkor az Amidazophen és Phenacetin az LD50 tized részében adagolva methemoglobin képződést produkál. Az acetiiszalicilsav 500 mg/kg adagban pat-55 kanyon gyomornyálkahártya eróziót és bevérzést okoz, a CCPH ugyanilyen dózisban nem vált ki klinikai elváltozást. A CCPH orálisan is kifejezett antipiretikus hatással rendelkezik, amelynek lefolyása ha-60 sonló a közhasználatú antipiretikumokéhoz. Orálisan kis adagban minor amalgetiíkus hatással rendelkezik, amely hot plate, bőrirángásos, (Skin twich) módszerrel, továbbá egéren peritoraaális teszten, valamint nyúlom fogipulipa-65 -ingerléses teszten egyaránt kimutatható. •I
