156069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklohexil-fenil-ecetsav-származékok előállítására
3 zelebbról ezek a vegyületek szubsztituált fenileoetsavak vagy azok sói, észterei, vagy a megfelelő alkoholok, aldehidek, aoetálok vagy éterek, amelyek bizonyos csoportokkal rendelkeznek para-helyzetben, és további szubsztituen- 5 seik vannak m-helyzetben, valamint az oldallánc a-szénatomján. ÍA találmány szerinti vegyületeik erős gyulladásgátló hatékonyságúak, és hatásosak granulóma-saövet képződésének preventív gátlásában JQ és inihiibitálásában. Egyes vegyületek ezt a hatékonyságot magas fokon mutatják, és értékesek izületi gyulladások és dermatológiai rendellenességek, valamint hasonló állapotok kezelésében, ha ezek az állapotok javíthatók gyúl- 15 ladásgátló anyagokkal. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek hatásos antipiretikumok és analgetikumok, és bizonyos mértékig zsírsav-szintézist inhibitáló hatást is mutatnak. Ilyen célból rendszerint szájon keresztül ada- 20 góljuk őket tablettákban vagy kapszulákban; az optimális dózis természetesen a felhasznált vegyület, valamint a kezelendő állapot típusától, továbbá az állapot súlyosságától függ. Bár a találmány szerinti vegyületek ilyen módon 25 felhasználandó optimális mennyiségei az alkalmazott vegyülettől és a kezelt állapot sajátos típusától függenek, az előnyösnek talált vegyületek orális dózisai naponta 1,0—2O0i0 mg nagyságrendűek artritiikus állapotok kezelésekor, a 30 felhasznált vegyületek hatékonyságától és a paciens reakció-érzékenységétől függően. Minthogy a találmány szerinti fenil-ecetsavszármazékok aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, rendszerint racém elegy alakjában 35 vannak jelen. Az ilyen racemátok rezolválását számos ismert módszerrel lehet elvégezni. Így egyes racém elegyeket kristályelegy helyett eutektikumként lehet kicsapni, és így gyorsan el lehet őket különíteni, és .ilyen esetekben né- 40 ha a szelékttfv kicsapásra is lehetőség van. A kémiai rezolváiás általánosabb módszerét azonban sokkal előnyösebbnek találtuk. E módszer szerint a raieém elegyből diasztereoizomereket képezünk, optikailag aktív rezolváló anyaggal 45 való reakció útján. így egy optikailag aktív bázis reagáltatható a karboxil^csoporttal. A képződött diasztereoizomerek oldhatóságának különbsége lehetővé teszi az egyik alak szelektív kristályosítását és az optikailag aktív savnak a ke- 50 vérekből való regenerálását. Ismeretes azonban egy harmadik . rezolválási módszer is, amelyhez nagy reményeket fűznek. Ez biokémiai eljárások egyik vagy másik alakja, amely szelektív enzim-reakciót használ. így a 55 racém savat aszimmetrikus oxidáz vagy dekarboxiláz hatásának lehet alávetni, aminek következtében oxidáció vagy dekar'bO'Xilezés révén az egyik alak elbomlik, 'és a másik alak változatlanul marad vissza. Még kecsegtetőbb 60 egy hidrolizáz használata a racém elegy egy származékán, aminek következtében a sav egyik alakja prefereneiálisan képződik. így a savak észtereit vagy amidjait észteráz hatásának lehet alávetni, amely szelektíven elszappanosítja az 65 4 egyik enantiomorfot, és a másik vegyületet változatlanul hagyja. Amikor a szabad savat rezolváljuk (d) és (1) enaatiornorfokra, a gyulladásgátló hatékonyság gyakorlatilag teljesen a (d) izomerben jelenlevőnek mutatkozik. A szabad sav kívánt (d) izo~ merjét bármelyik fentebb leírt rezolváló módszerrel elkészíthetjük, célszerűen a szabad savval mint kiindulási anyaggal. Például a szabad sav amidjánaik vagy sójának diasztereomer izomerjeit állíthatjuk elő optikailag aktív aminokkal, így kininnel, hrucinnal, cinkonidinnel, cinkoninnal, hidroxi-hidrindaminnal, mentil-^aminnal, morfinnal, a-fenil-etiilaminnal, feniloxinaftil-imetil-aminnal, kinidinnel, 1-fenilaminnal, sztrichninnel, bázikus aminosavakkal, így lizinnel, argininnel, ammosavészterekkel és hasonlókkal. A szabad sav észter-diasztereoizoimerjeit hasonlóan lehet képezni optikailag aktív alkoholokkal, így borneollal, men tollal, 2-oktanollal és hasonlóikkal. Különösen előnyös a cinkonidin használata, amelynek segítségével a könynyen elbontható d!Íasztereoizo.mer sót kapjuk, amelyet azután rezolválni lehet olyan módon, hogy oldószerben, így aoetonban oldjuk, és az oldószert atmoszférikus nyomáson desztilláljuk, amíg kristályok nem kezdenek megjelenni, majd tovább kristályosítunk olyan módon, hogy az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, aminek következtében a két enantiomorf elkülönül. Ezután a (d) savat ki lehet nyerni a (d) sóból olyan módon, hogy a sót szerves és szervetlen oldószer, így petroléter és híg sósav között extraháljulk. Ezután a szabad sav rezolvált (d) alakjának származékait a szokásos módon állíthatjuk elő. Ezek a származékok általában hatékonyabbak, mint ugyanazoknak a vegyületeknek a racemátjai. Ennek következtében a találmány oltalmi köre kiterjed a vegyületek olyan .(d) alakjára is, amely lényegileg mentes az (1) alaktól. A találmány szerinti vegyületeket acetofenónból i(vagy propiofenonból) mint kiindulási vegyületből állíthatjuk elő; ezeket a keton-típusú (az alábbiakban ketonnak nevezett) kiindulási vegyületeket a csatolt rajz szerinti II képlettel adjuk meg, ahol Rp és R m jelentése a fenti, míg Me metil-gyököt, Et pedig etil-gyököt jelent. A találmány szerinti kiindulási vegyületeket — az m^trihíalometil szubsztituens kivételével — úgy állíthatjuk elő, hogy az o- és m-helyzetben szubsztituálatlan ketont nitráljuk, majd a nitro-keton vegyületet a kívánt Rm szubsztituenssel rendelkező vegyületekké alakítjuk. A nitro-esciport természetesen úgy is átalakítható, hogy a végtermék előállítása felé vezető út különböző lépéseivel egyidejűleg alakítjuk át a nitro-csopoirtoit. Például, .amikor 3nas helyzetben szubsztituált vegyületre van szükség, a 3--jútro-ketoin vegyületet (amelyet a szubsztituálatlan keton niitrálásával állítottunk elő) kívánt esetben a megfelelő 3^Rm szubsztituensekkel rendelkező vegyületté alakítjuk megfelelő reak-2
