155999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív piperazin-származékok előállítására
155999 8 d) 3^metil-2,3,4,4a-tetrahidro-lH-pirazino-(l,2-i)-fenantridin előállítása. 20,8 g fenti módon kapott l,2-diketo-.3-metil-2,3,4,4a-tetrahidro-ilH-pirazino-(l,2-f)-fenantridint 500 ml vízmentes tetirahidrofuránban szuszpendálunk és élénken keverjük. Ezután száraz nitrogén-árammal diboránt vezetünk keresztül a kapott oldaton. Az elegy hőmérséklete kissé emelkedik, miközben a kiindulóanyag teljesen oldatba megy, majd könnyű csapadék képződik. A reakció befejeződése után az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldatot lehűlni hagyjuk, majd alkoholt adunk hozzá, mindaddig, míg gázfejlődés már nem mutatkozik és a képződött csapadék eltűnik. Az oldószereket elpárologtatjuk és a maradékot 1.50. ml 6 n sósavoldattal kezeljük enyhe melegítéssel. Szűrés után a kapott oldatot lehűtjük és 6 n natrium!ka.ribonátoldattal meglúgosítjuk. A kivált olajszerű terméket éterrel ex'tralháljuk, az elkülönített szerves oldószeres réteget telített vizes nátriumkloridoldiattal mossuk, majd szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A végtermékként kapott 3-metLL-2 ;3,4,4a-tetralhidiro-lH~pirazino^( 1,2,-tf )-fenantridint ezután monohidroíkloriddá alakítjuk át, amely metanol és éter elegyéből történő kristályosítás után 235—240 C°-on bomlás közben olvad. Hozam: ,16,6 g. A ifent leírthoz hasonló módon állítható elő 21 nme l toxi-6-metila!mÍ!no-metil-fena | ntiiidi;nból kiindulva a S-meitiHO-metoxi-piperazino-fenanitridin, amelynek maleátja 165—170 C°-on bomlás közben olvad. 2. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon a 2-bróim^-metilaminomietil-fenantriidin 5—6-helyzetű kettőskötéséit redukáljuk, majd a reakcióterméket etiloxaláttal hevítve az H,:2-diketo-3-^metiMl 0-bróm-2,3:,4,4a-tetralhidro-líH-jpir azino-(l,2-f)-ifenantrid:int kapjuk, amely 251—253 C°on olvad. Ezt a terméket nátriumbóirhidriddel redukálva a megfelelő 3nmetil-il0^hrárn-íp:iperazino-fenantridin4iidrokloridhoz jutunk, amely 244—1245 C°-on bomlás közben olvad. E vegyület maleátja 196—196 C°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő 2-klórj 6-mjetilamino:metil-fenantrM l iinból a ,3-metiHiO-klór-pdperazino-fenantrid'inHmonohidroklorid, amely 210 C°-on bomlás közben olvad. 3. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon állítható elő az l,í2-diiketo-2,,3,4,4a-tetrahidro-lH-piraz;inoH(: l,24f)-fenantridin, amely 265—270 C°on olvad. Ezt a terméket litiumalumíniumhidrdddel történő redukció útján alakíthatjuk át a megfelelő piperazino-(l,2-f)-fenantridinná. 4. példa: a) 10 g 6-na!minometil-5,6-d.:ilhiidro-fe:nantridint 200 ml absz. benzolban oldunk, 4,2 ml ábsz. piriddin hozzáadásával, majd az elegyet 5—10 C° hőmérsékletre (hűtjük le. Ezután 8,3 ml klórhangyasav-benzilészteir 10 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük 20 perc alatt az elegyhez, majd az elegyet 10 C° {hőmérsékleten 10 percig, majd szobahőfokon 45 percig keverjük. 200 ml víz és 100 ml benzol hozzáadása után az elegyet élénken rázzuk. Két fázist kapunk, a vizes réteget eltávolítjuk, a benzoics réteget n-sósavoldatítal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk a szerves fázist, azután szárítjuk és bepároljuk. 14,5 g olajszerű terméket kapunk, amely ebben az állapotban alkalmas a további reakcióhoz való felhasználásra. b) 14,i5 g (fenti módom kapott 6-<(N-foenziioxika! rboniil)-aiminometilH5,i6-dihidiroifenantridin 100 ml benzollal készített oldatához ekvimolekuláris mennyiségű piridiint 'adunk. Az elegyhez keverés köziben 10—15 C° hőmérsékleten klónacetilkloiridot 'csepegtetünk 25%-os feleslegben. Az elegyet fél óra hosszait szobahőfokon, majd további fél óra hosszat 50 C° hőmérsékleten keverjük, azután vizet adunk hozzá, rázzuk, a különvált benzolos réteget elkülönítjük és vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer bepárlása után a kapott terméket 'metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 85%. c) A fenti módon kapott S-klóriacetil-6-i(N-ibenzilOxikairbon;il)-aminoimetiil-i5,! 6-ídihidro-fenantridint etanolban oldjuk, palládiumos aktívszenet adunk hozzá és keverés közben 1 óra hosszat hidrogén^áramot vezetünk rajta keresztül. A katalizátort (ezután kiszűrjük, az oldószert a szűredékből elpárologtatjuk és a kapott, szabad aminocsoporttú termékeit közvetlenül a megfelelő 6-keto-pipeirazinná alakítjuk át piridin 40—60 C° hőmérsékleten történő hozzáadása után. A terméket önmagában ismert módon redukáljuk 2,:3,4,4a-tetrahidro-lH-'(l,2-f)-pinazmo-fenantridinná, amelynek 'maleátja 185—190 'C°-on olvad. 5. példa: a) 25 g 2^benzilanilint 150 ml benzolban oldunk, majd az oldatot jégfürdőben 8 C° hőmérsékletire hűtjük és 15 ml piridiint, azután pedig 15 ml klóracetilklorid 25 ml benzollal készített oldatát adjuk hozzá, miközben a íreakcióeliegy hőmérsékletét .10—15 C°-on tartjuk. Az elegyet szobahőfokon 1 óra hosszat keverjük, majd 2(5 ml vizet adunk hozzá és 30 percig rázzuk. A reakcióelegyet ieszívatással szűrjük és a benzolos réteget elkülönítjük. A szerves oldószeres fázist 2 n sósavoldattal, .majd nátriumkairbonátoMiattal, végül vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, A maradékot a benzolos oldatból már kapott kristályos termeikkel együtt átkristályosítjuk. 18 g 130;—135 C°on olvadó terméket kapunk. 10 15 20 25 SO 35 40 45 50 55 60 4
