155997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterális és orális beadásra alkalmas stabilvizes oxitetraciklin-oldatok előállítására

3 aldehiddel és bizonyos aminovegyületakkel, pl. diiallkilaminnal, piperazinnal, morfolinnal, piperidinnél vagy pedig aminosavakkal, mint lizinnel reagáltatták. Az így kapott ún. Manndch4jázisok vízben valóban könnyen oldód- 5 nak, stabilitásuk azonban gyakran nem kielégítő és így huzamos tárolás esetén fenn áll a veszély, hogy a rosszul oldódó tetraciklin ill. tétraciklin-származék ismét kicsapódik az oldatból. Emellett az ilyen vegyületéket, amelye- JQ ket egyébként új termékeknek kell tekinteni, az eredeti tetraicikldnHantibiotikum kiindulóanyagoktól bizonyos fokig eltérő gyógyászati tulajdonságokkal, külön műveletben kell előállítani az antibiotikumokból. 15 A találmány oly stabil, koncentrált vizes oxitetraoiklin-oldatok előállítására vonatkozik, amelyek különösen az antibiotikum parenterális beadására alkalmazhatók előnyösen. A találmány szerinti eljárással előállított oxitet- 20 raciklin-oldatot elsősorban intramuszkuláris vagy intravénás beadás célraira alkalmasak. A találmány szerinti eljárással kapott oldatok rendkívül stabilak; összetételük szempontjából ezek az oldatok lényegileg vizes oldatoknak te- 25 kiinthetők. Az említett felhasználási területeken túlmenően, a találmány szerinti eljárással készített oldatok alkalmasak vagy alkalmasakká tehetők más úton való gyógyászati alkalmazásra, pl. gyermekgyógyászati célokra 30 orálisan beadható szirupok vagy az állatgyógyászatban intramammális beadásra alkalmas oldatok vagy kocsonyás készítmények előállítására is. A találmány szerinti eljárással előállított ol- s5 datok terápiás adagokban intramuszkuláris injekciók útján történő beadása nem okoz fájdalmat az injekció beadásának helyén és így nincs szükség helyi érzéstéleníjtőszerek hozzáadására. Ezen túlmenően, az ilyen okiatok be- 40 adása esetén már rövid idővel az injekció beadása után tetraeiklin-vérsz intet érünk el. A találmány szerinti oldatok előállítása oly módon történik, hogy az oxitetraciklint akár 45 bázis, akár só alakjában oly vízben oldjuk vagy szuszpendáljuk, amelyben meghatározott mennyiségű polivinilpirrolidont oldottunk és amelyhez megfelelő mennyiségű magnéziumvegyületet, pl. kloridot vagy oxidot adtunk, 50 majd az oldat pH-értékét 8,0 és 9,5 közöttire, előnyösen 8,5 és 9,0 közöttire állítjuk be valamely fiziológiai szempontból ártalmatlan szervetlen vagy szerves bázis segítségével. Erre a célra bázisként pl. nátriumhidroxid, ammónia, 55 etanolamin, etiléndiamin vagy hasonlók alkalmazhatók. Az oxitetraciklin, polivinilpirrolidon és a magnéziumvegyület választott koncentrációjától függően teljesen tiszta oldatokat nyerJhe- g0 tünk a fenti el járással. Még az ilyen oldatok vízzel vagy szérummal való hígítása esetén is tiszta marad az oldat, így tehát az ilyen oldatok különösen jól alkalmazhatók az antibiotikum intravénás beadásáriak céljaira. A talál- ^5 4 many szerinti eljárással könnyen készíthetünk olyan oxitetraciklinoldatokalt, amelyek koncentrációja pl. 7,5% és 15% között van; ez a kombináció-tartomány különösen előnyös a gyógyászati alkalmazás szempontjából. A polivinilpirrolidon ismeretes módon többek között vérplazma-hígítószerkénit kerül alkalmazásra, és így gyógyászati szempontból még nagy adagokban is aggálytalan ennek az anyagnak a szervezetbe juttatása. A polivinilpirrolidon oly kondenzációs termék, amelynek átlagos molekulasúlya kb. 1OOO0 és ÍOIOOOOO között változhat. Mind a kisebb, mind a nagyobb molekulasúlyú poiivinilpirrolidion meglepően nagyfokú olidlhatóságnövelő hatást okoz. Minthogy a nagyobb molekulasúlyú polivinilpirrolidon alkalmazása az oldatok viszkozitását erősen növeli, a találmány szerinti eljárásban előnyösebb a kisebb molekulasúlyú, pl. 10000 és 60 000 közötti molekulasúlyú poliivinilpiirrolidön alkalmazása. Különösen előnyösen oly polivinilpirrolidont alkalmazhatunk a, találmány szerinti oldatok előállítására, amelyek átlagos molekulasúlya 10 000' és 12000 között van (K-érték = 17). Az ilyen termék 10—15%-os vizes oldatai nem növelik a viszkozitást számottevő mértékben; ez a tulajdonságuk igen előnyös az injekció-folyadékok készítése szempontjából. A még így is eléggé nagy molekulasúly következtében a polivinilpirrolidon jelenléte alig befolyásolja az injekció folyadék izotóniás voltát. A találmány szerinti oldatok 7,5—25% polivinilpirrolidon (PVP) tartalommal készíthetők; előnyös 10—15%, PVP alkalmazása. A találmány szerinti oldatok előállítása során lényeges egy bizonyos mennyiségű magnéziiumvegyületnek, előnyösen magnéziumkloridnak vagy magnéziumoxidnak a hozzáadása. A magnéziiumvegyület hozzáadandó mennyisége meghatározott arányiban áll az oxitetraciklin koncentrációjával; előnyösen kb. 1—1,5 mól magnéziumvegyületet adunk 1 mól oxitetraciklinhez. Ha biztosítani kell az oldatok huzamos tárolás során való stabilitását, előnyös, ha a találmány szerintii oldat kis palackokba vagy ampullákba való letöltése után a folyadékfelszín feletti térben a levegőt valamely közömbös gázra, előnyösen nitrogénre cseréljük ki. Az oldat stabilitása szempontjából előnyös továbbá, ha az oldathoz viszonylag csekély mennyiségben valamely redukáló hatású anyagot, pl. nátrium-metabiszulfitot, nátriumszulfitot vagy nátrium-formaldehidszulfoxilátot adunk. Az oxitetraciklin számos különféle ismert injekciós készítményeivel ellentétben, a találmány szerinti eljárással előállított oldat intramuszkuláris injekcióban való beadása nem okoz észrevehető fájdalom-reakcióit vagy nekrozist az injekció beadásának, helyén. A találmány szerinti eljárással előállított oxitetraaiklin-öldatok alkalmassá tehetők orális beadás céljaira (pl. gyermekgyógyászati cé-2