155995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokinolin-származékok előállítására
3 fordul) előnyösen a 6-os vagy a 7-es helyzetben áll és mint rövidszénláncú alkil- vagy alkox^csoport pl. metil-, etil-, n^propil-, izopropil-, n-butü- vagy tere.butil-icsoporttot, illetve metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, vagy n- 5 -butoxi-csoportot képvisel. R4 halogénatomként klórt, brómot vagy fluort jelent. A rövidszénláncú ailkanolok, valamint a kis szénatomszámú telített cikloalifás hidroxivegyületek reakcióképes észtereiként pl. ezek halo- 1() genidjeit, így kloridjait, bromidjait vagy jodidjait, rövidszénláncú alkánszulfonsavésztereit, így pl. ímetánszulfonsavészteréit, arénszulfonsavésztereit, így pl. p-toluolszulfonsavésztereit, továbbá a dim etilszulfátot és a dietilszulfátot használhatjuk. Alkalmas oldószerek pl. a rövidszénláncú alkanolok, így etanol, metanol, izopropanol, n-butanol, rövidszénláncú alkanonok így pl. aceton, butanon, továbbá dimetilformarnid, dioxán, tetrahídrofurán és benzol. Sav- 2fl .megkötőszerként különösein alkálikarbonátoikat .alkalmazhatunk, de tercier szerves bázisokat így pl. N-metil-diizopropilamint, kollidint, kinolint vagy kinaldint is használhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten Vagy mérsé- „ kelten felemelt hőmérsékleten valósítjuk meg. Az I. általános képletű tetrahidroMnolin-származékokat, melyekben Rí, R2, RB és R4 jelentése az I. képletnél korábbiakban, megadottal azonos, de az Rt, R2 és R3 helyettesítők ,.. köziül legalább az egyik primer alkü-gyököt, illetve R2 kis szénatomszámú cikloalkiPmetil-gyököt képvisel, úgy állítjuk elő, hogy valamely II. általános képletű vegyületet, melyben S5 Pi', R2 ' és R 3 ' az Rí, R 2 és R 3 helyettesítőknek megfelelő gyököket jelentenek, de az Rí', R2 ' és R3l ' helyettesítők közül legalább az egyik rövidszénláncú alikanoil-csoportot vagy rövidszénláncú alfcoxikarbonil-csoportot, illet- 40 ve R2 ' cikloálkilkarbonil-Gsoportot képvisel és R4 jelentése az I. képlet szerinti valamely komplex hidriddel redukálunk és a kapott I. általános képletű vegyületet kívánt 45 esetben szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. Komplex hidridként előnyösen lítiunialumíniumíhidridet, vagy diboránt alkalmazunk valamilyen éterjellegű szerves oldószerben, így di- 50 etiléterben, dibutiléterben, tetrahidrof uránban, dioxánban, etilénglikoldimetiléterben vagy dietilénglikoldiim etiléterbem A reakció hőmérséklete előnyösen szobahőmérséklettől kb. 100 C°ig terjedhet. A diboránt pl. vagy bórtrifluorid- 55 -éterátból és nátriumbórhidridíből külön készülékben fejlesztjük és bevezetjük a reakcióe'legybe, vagy pedig képezhetjük azt „in situ" is. A II. általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek, ezeket pl. olyan I. általános kép- gy létű vegyületek acilezésével állíthatjuk elő, melyekben az Rj, R2 és R 3 helyettesítők közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel. Az acilezést rövidszénláncú alkán- vagy cifcloalkánkarbonsavak reakcióképes funkcionális szárma- g5 4 zékaival, így pl. etil-íarmiáttal, eeetsavanhidriddel, acetil-, propionil-, butiril-, izoibutiiril-kloriddal vagy cíklapropánkarbonilklariddal végezzük. Rövidszénlánoú alkoxifcarboniljcsopotrtot (Ri\ R2 ' és R9') a megfelelő klórhangyasav-alkilészterrel vihetünk be. A találmány szerinti eljárással előállított I. általános képletű tetsnahidirokínolin-származékokat végül — kívánt esetben — a szokásos módszerekkel szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sókká alakíthatjuk át. Így pl. valamely I. általános képletű tetrahidrokinolin-szarimazéknak valamilyen szerves oldószerrel készített oldatát a kívánt só anionjának megfelelő savval, vagy ennek oldatával elegyítjük. A sóképzési reakció számára előnyösen olyan oldószereket választunk, melyekben a képződött só nehezen oldódik, ezáltal azt szűréssel elkülönítjük:. Ilyen oldószer pl. a metanol, továbbá a metanol-éter és az etanol-éter elegy. Gyógyszerkészítmények hatóanyagaként a szabad bázisok helyett ezek nem toxikus savaddíciós sóit is alkalmazhatjuk, ez alatt olyan savakkal képezett sókat értünk, melyeknél az anion a szóbajöhető adagolás mellett gyógyszerészetileg elviselhető. Előnyös továbbá, ha a hatóanyagként felhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az I. általános képletű tetrahidirokinolin-származékokfoól pl. a következő savakkal képezhetünk sókat: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metónszulfonsav, etánszulfonsav, '/í-Jhidroxi-etánszulfonsav, ecetsav, almasav, bonkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, barostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav. A racemátok formájában kapott I. általános képletű vegyületeket kívánt esetben a szokásos .módszerekkel, azaz optikailag aktív savakkal történő sóképzéssel és frakcionált kristályosítással az optikailag aktív formákra bonthatjuk szét. Az új hatóanyagokat perorálisan, rektálisan, vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. A napi adag felnőttek részére 10—400 mg a szabad bázisból, vagy ennek nem toxikus sójából. Az .adagolási egységekbe osztott, gyógyszerformák, így a drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák előnyösen, 5—50 mg-ot tartalmaznak; a találmány szerinti előállított valamelyik tetrahidrokinolin-származékból, vagy ennek nem toxikus sójából. Szóbajöhetnek, még olyan gyógyszerformák is, amelyek nincsenek adagolási egységekbe osztva (pl. szirupok). A perorális alkalmazásra adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerkészítmények hatóanyagként előnyösen 1—; 90%-ot tartalmaznak az I. általános képletű tetráhidirokinolin^szárimazékból, vagy ennek nem toxikus sójából. A tabletták és drazsémagok előállítása során a hatóanyagot pl. szilárd por alakú hordozóanyagokkal: laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, mannittal; .beményítőféleségekkel, pl. burgo-2
