155971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolinszármazékok előállítására

3 155971 4 képes észternek egy VI általános képletű pirrolidinszáranazékokkal való reagáltatásával. A reakciót általában 10 és 50 C" között hajtjuk végre szerves oldószerben, például dioxánban vagy metilénkloridban. 2. Abban az esetben, ha X nem aminocsoport, úgy is eljárhatunk, hogy egy II általános képletű vegyületet egy VII általános képletű komplexszel reagáltatunk — ebben a képletben X' a fenti jelentésű, T pedig —OPOCI2, OCOC1 vagy —OSOC1 csoportot képvisel —. A reakciót 20 és 80 C° között hajtjulk végre szerves oldószerben, például etanolban, vagy oldószer nélkül. A VII általános képletű vegyületekhez úgy jutunk, hogy foszforoxikloridot, foszgént vagy tionilkloridot egy VI általános képletű pirrolidinonnal reagáltatunk. A reakciót 20 és 50 C° között hajtjuk végre szerves oldószerben, például kloroformban vagy benzolban. 3. Abban az esetben, ha X egy vagy több aminocsoportot képvisel, a megfelelő olyan I általános képletű vegyületet redukáljuk, amelynek a képletében X egy vagy több nitroesoportot jelent. Előnyös a redukciót hidrogénnel katalizátof, például Adams-platina jelenlétében végrehajtani. Az I általános képletű új termékek szükség esetén fizikai módszerekkel (mint például desztilláció, kristályosítás, kramatografálás) vagy kémiai úton (például sorképzéssel, a só kilkristályosításával, majd elbontásával lúgos közegben) megtisztíthatok. Ezekben a műveletekben a só anionjának természete közömbös, egyetlen követelmény, hogy a só jól definiált és könnyen kristályosítható legyen. A találmány szerinti új termékek savakkal átalakíthatók addíciós sóikká. Az addíciós sókhoz az új vegyületeknek alkalmas oldószerekben savakkal való reagáltatásával juthatunk. Szerves oldószerekként például alkoholok, éterek, ketonok vagy klórozott szénhidrogének jöhetnek számításba. A képződött só esetleges bepárlás után kicsapódik az oldatból, és szűréssel vagy dslkantálással elkülöníthető. Az I általános képletű új termékeknek értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak: a központi idegrendszerre hatnak, különösen depresszió elleni szereikként. Az új vegyületeknek ezenkívül vérnyomásnövelő hatásuk is van. Mindezek a termékek igen .figyelemre méltó eredményeket adtak állatikísérletekben 0,1—20 mg/kg perorális és 0,05—5 mg/íkg intravénás adagokban. Különösen hatásos vegyületek a 2-amino-4-(4-metoxi-fenil)-l-pirrolin, a 2-amino-4-fenil-l-pirrolin és a 2-amino-4--(4-aminoifenil)-l-pirrolin. Gyógyászati célokra az I általános képletű új termékeiket felhasználhatjuk akár bázis, akár gyógyszerészetileg elfogadható, azaz az alkalmazott adagokban nem toxikus addíciós sóik alakjában. Gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóként megemlíthetjük szerves savak sóit, mint például a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátottc, vagy szerves savak sóit, mint például az acetátok, propionátok, szufccinátök, benzoátok, fumarátok, maleátok, teofil'linacetá-5 tok, szalícilátok, fenolftalinátok, metilén-bisz-/J-oxinaftoátok, vagy a megfelelő savak helyettesített származékainak sóit. Az alábbi példákon szemléltetjük a találmány szerinti eljárás végrehajtását, anélkül, 10 hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 15 2 g 2-metiltio-4^fenrl-l-pirrolinnak 80 ml 3 n ammóniás etanollal készült oldatát 100°-on 3 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és az ol-20 dószert 20 torr nyomás alatt elűzzük. A részben kikristályosodott barna maradékot félveszszük 60 ml benzolban, és a kapott oldatot 0,4 g aktív szénnel kezeljük. Ezután az oldószert 20 torr nyomás alatt elpárologtatva barnás 25 színű kristályos maradékot kapunk. Ezt 10 ml izopropiléterben szuszpendáljuk, centrifugáljuk, és két ízben 5 ml izopropiléterrel, majd 10 ml éterrel mossuk. Szárítás után 0,71 g 2-amino-4-fenil-l-pirrolint kapunk 114—115" ol£0 vadásponttal. Etanol és éter elegyében készült hidrokloridja 185°-on olvad. A kiindulási anyagként használt 2-nietiltio-4-fenil-l-ipirrolint a következőiképpen készítjük: 35 96,7 g 4-fenil-2-pirrolidont [készül C. F. Koelsch és C. H. Stratton szerint, J. Amer. Chem. Soc. 66, 1883 (1944)] és 66,4 g foszforpentaszulfidot 390 ml piridinben 10 percig forralunk. A kapott barnászöld oldatot szo-40 bahőmérsékletre hűtjük, és 4 1 vízbe öntjük. 1 óra hosszat keverjük, a csapadékot elkülönítjük, és vízzel mossuk. Megszárítva 117 g barna terméket kapunk. Ezt feloldjuk 1750 ml benzol és 1170 ml cikloihexán forrásban lévő 45 elegyében. Az oldatot 15 g aktívszénnel kezeljük, lehűtjük, és a halványsárga kristályokat elkülönítjük, majd 3 ízben 50 ml benzol-ciklohexán eleggyel mossuk. Szárítás után 49,3 g 4-fenil-2^irrolidintiont kapunk 111° ol-50 vadásponttal. Az anyalúgot bepárolva második adagot különíthetünk el 17,4 g súlyban; ennék olvadáspontja 113°. Az így készült termékből 14,6 g-ot 14,6 ml dioxánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 55 7,8 g dimetilénszulfátot csepegtetünk olyan ütemben, hogy a hőmérsékletet 30 és 40° között tartsuk. A kapott oldatot jeges vízzel lehűtjük, és 145 ml vizet adunk hozzá. A sárga csapadékot kiszűrjük, és az 5°-ra hűtött szűre-60 dékhez hozzáadjuk 5,46 g káliumbidroxidnalk 27,3 ml vízzel készült oldatát. A felső olajos réteget 2 ízben 75 ml izopropiléterrel extraháljuk, a vizes réteget kálium'fearbonáttal telítjük, ós újból extraháljuk 75 ml izopropil-65 éterrel. A szerves kivonatokat egyesítjük, és ?