155959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag hatásos alloberbán-vázas vegyületek előállítására
3 dioxi-csoportot, R3 hidrogénatomot vagy hidroxil- vagy alkoxi-esoportot jelent —, továbbá Xa es X'b általános képletű — ahol Rx, R 2 és R3 jelentése a fenti, míg R 4 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — alloberbán- és epiallo- 5 berbán-vázas vegyületek előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy II általános képletű — ahol R^ Rj és R3 jelentése a fenti — 3,4-dihidro-izokinolint egy III általános képletű — ahol R jelentése rövidszén- 10 láncú alkal-csoport és X jelentése halogénvagy hidroszulfát-ion — vegyülettel reagáltatunk, és az így kapott V általános képletű — ahol Rx, R2 és R3 jelentése a fenti — ketonitrilt valamely IV általános képletű — ahol R5 és Re 15 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport — foszfonecetsavszármazékkal reagáltatjuk, az így kapott VI általános képletű vegyületet, amely két geometriai izomer keverékéből áll, és amelyben Rlf Rj R s és R 6 jelentése a fenti — kata- 20 litikusan hidrogénezzük, majd az így kapott VII általános képletű — ahol R lt R 2 , R 3 és RÖ jelentése a fenti — észternitrilt adott esetben VIII általános képletű — ahol R x, R^ és R 3 jelentése a fenti, míg R4 rövidszénláncú alkil- 25 csoportot jelent — diészterré alakítjuk R4OH általános képletű — ahol R4 jelentése a fenti — alkohol jelenlétében végzett alkoholizissel, és a VII képletű vegyületet vagy a VIII képletű vegyületet Diedkmann-íkondenzációnak vetjük alá, 30 és így a VIII képletű vegyületből Xa és Xb képletű — ahol R1; R 2 , R 3 és R4 jelentése a fenti — vegyületek izomer elegyét állítjuk elő, ill. a VII általános képletű vegyületből a IX általános képletű — ahol R1; R 2 és R 3 jelentése 35 a fenti — ketonitrilt állítjuk elő, amelyet adott esetben allkoholizissel a Xa általános képletű vegyületté alakítunk át. A II általános képletű 3,4-dihidro-izokinolint 40 szerves oldószerben vagy anélkül, —5 C° és + 20 C° közötti hőmérséklet-tartományban célszerű reagáltatni a III általános 'képletű vegyülettel. Az V általános képletű ketonitril és a IV ál- 45 talános képletű foszfonecetsav-származék reakcióját dimetilformamidban, —5 C° és +150 C közötti hőmérsékleten, alkáüalkoholátok jelenlétében célszerű lefolytatni és az így nyert VI általános képletű telítetlen geometriai izomer 50 vegyületéket légköri nyomáson katalitikusan célszerű hidrogénezni. A VII általános képletű észternitrilből a VIII általános képletű diésztert kénsav jelenlétében végzett alkoholizissel célszerű előállítani. 55 A VII általános képletű észtemitril, ill. a VIII általános képletű diészter Dieckmann-kondenzációját dimetilszulfoxidiban dimetiliszulfoxid Na-vegyülete (dimziWNÍa) vagy alMlialkoholat 60 jelenlétében, vagy indifferens oldószerben {benzol, toluol, xilol, éter) alkálialkoholát jelenlétében célszerű lefolytatni. Megjegyezzük, hogy már az V általános képletű ketonitrilek is feltűnő trankvilláns hatás- 65 4 sal rendelkeznek. Ugyancsak számottevő szedatív hatást mutatnak a VI általános képletű izomerek is. Az alloberbán-vázat tartalmazó IX általános képletű ketonitrilak hipotenziv hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 4,5'0 g (0,04 .mól) 5-oxo-kapronsavnitrilt [F. Noel Albertson: Am. Soc. 74, 3816 (1052)] oldunk. 7 ml metanolban, majd 4,50 g (0,055 mól) dimetilamin-hídroklorid 6 ml 30%~os vizes formaldehides oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. Két napon át szobahőmérsékleten történő állás után a vizes oldatot vákuumban szirupsűrűségűre pároljuk, majd 20%-os NaOH-oldattal pH ;9-re lúgosítjuk és 3 x 50 ml éterrel azonnal extraháljuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. így 4,30 g (63%) olajat 'kapunk, melyet 3 ml abszolút metanolban oldunk, és jeges hűtés közben 1,8 ml {0,03 mól) •metiljodiddial elegyítjük. Éjjelen át történő állás után a kivált 4-dimetil-iaminometil-iS-oxo-kapronsavnitril-metiljodidot (III; R = OH3(; X = J) leszívatjuk, abszolút éterrel mossuk, majd. abszolút metanol és abszolút éter elegyéből végzett átoldással tisztítjuk. Kitermelés: 4,50 g (36%); op.: 14.1-447 Cu . 2. példa: 2,67 g (0,014 mól) 6,7-dimetoxi-3,4-dihid,rü-izokinolint (II; RÍ és R2 = OCe 3l ; R 3 = H) és az 1. példa szerint nyert (III) képletű kvaterner sót oldjuk 27 ml metanolban, és 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegy lehűlése után kivált kristályokat leszívatjuk, és kevés metanollal,, majd vízzel J-ionmentesre mossuk. Ilyen módon 2,8 g (64%) 2,-oxo-;3-(/ö-ciano-etil)-9,10-dimetoxi-!l,.2,i3,4,6,7-hexa; hidrcH -llbH-Jbenzoí(a)kinolizint {V; Rx és R 2 = OOH 3 ; R3 = H) kapunk, mely metanolból végzett átkristályosítás után 130—,131 C°-on olvad. 3. példa: 6,1 g (0,027 mól) karbetoxi-fószfonsav-dietilésztert (IV; R5 és R 6 = C2H 5 ) oldunk 12 ml abszolút dimetilfoirmamidban, és hozzáadunk 4,0 g (0,035 mól) K-terc. butilátot, majd az elegy lehűlése után 25 ml abszolút dimetilforímamidban oldott 4,1 g (0,01,3 mól) 2. példa szerinti módon készült V képletű ketonitrilt. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni, hagyjuk, majd 350 ml jeges vízre öntjük és 3 x 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, majd MgS04-«n szárítjuk. Az éter ledesztillálása után nyert terméket 5 'ml etanolból kristályosítjuk, így S,,2 g i(64%) 2-(etoxi-karbonilJ ,metilén)-3'^-(/? j ciano-etil)-9, i 10'-dimetoxi-il,2,3,4,i6,7-;hexahidro-ll'bHj benzo(a)-kinolizin (VI; Rx és R2 = OCH 3 ; R 3 = H; n
