155947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-1,4-benzodiazepin-2-onok előállítására
.5 és hasonlók alkalmazhatók. A reakciót — mint már említettük — előnyösen szerves bázis jelenlétében hajthatjuk végre, ezen intézkedés azonban a szóbanforgó reakció-lépés sikeres végrehajtásának nem lényeges feltétele. A gyűrűzárás — bár alacsonyabb kitermelésekkel — 5 csak inert szerves oldószerben és/vagy szobahőmérsékleten való hosszú állás közben és/vagy magasabb hőmérsékleteken is elvégezhető. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót szobahőmérsékleten vagy 10 ennél alacsonyabb vagy magasabb hőfokon és atmoszférikus nyomáson is elvégezhetjük. Előnyösen oly módon járunk el, hogy magasabb hőmérsékleten, pl. a reakcióelegy reflux-hőmérsékletéig terjedő hőfokon dolgozunk. 15 A találmányunk tárgyát képező eljárás egyetlen lépésében valamely (II) képletű vegyületet valamely bázissal kezelünk, mikoris a (II) képletű vegyület nem várt módon a megfelelő, (I) képletű 3-hidroxi-'l,4-benzodíazepin-2-on- 20 -származékká rendeződik át. E célra bármely bázis felhasználható, mely az átrendeződést elősegíti. A reakciónál pl. az alábbi bázisok nyerhetnek alkalmazást: alkálihidroxidok, mint nátriumhidroxid ; alkáliföldfémhidroxidok; alkilá- ^5 tok, pl. alkálialkilátok, mint nátriummetilát, nátrium etilát, és hasonlók. A reakciót előnyösen inert szerves oldószer (pl. dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid kis szénatomszámú alkanolok, mint etanol és metanol, és hasonlók) s(> jelenlétében, szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezhetjük el, ámbár a reakció szobahőmérséklet feletti vagy alatti hőfokon is lejátszódik. Az 1. képletsor szerint a (II) képletű kiindulási anyagok alternative a (VI) — (IV) -*• (II) reakciósor szerint is előállíthatók. Amennyiben egy (VI) képletű vegyületet (melyben az oximcsoport az amino-helyettesített fenil-csoporthoz .. viszonyítva szín-helyzetben helyezkedik el) valamely halogénécetsawal vagy annak észterével a megfelelő (IV) képletű új iminné (Sehiff-bázis) alakítunk, úgy a reakciót célszerűen inert szerves oldószerben végezhetjük el. Oldószerként pl. *5 kis szénatomszámú alkanolok, mint metanol, etanol vagy hasonlók; éterek, mint dioxán vagy tetrahidrofurán; N,N-dimetilformamid; diimetilszulfonid, vagy hasonlók nyerhetnek alkalmazást. A felhasznált reakció-közeget valamely 5fl bázis segítségével előnyösen meglúgosítjuk. Bázisként előnyösen erős bázisok, mint alkálihidroxidok (pl, nátriumhidroxid); kis szénatomszámú alkálialkoholátok (pl. nátriurnmetilát) vagy hasonlók alkalmazhatók. A hőmérséklet és a gg nyomás nem döntő jelentőségű tényező, célszerűen azonban magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy refluxálási hőmérsékletén dolgozhatunk. A (IV) képletű vegyületek a megfelelő (II) &) képletű kiindulási anayagokká történő átalakítását célszerűen valamely ciklizálószer és inert szerves oldószer (pl. tetrahidrofurán és hasonlók) jelenlétében végezhetjük el. A reakció során bármely alkalmas ciklizálószer felhasználható, így 55 6 pl. iN,!N'jdiciiklöhexilkarbodiimid, p-toluolszulfonsav, tionilklorid, polifoszforsav, és hasonlók. Amennyiben R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, úgy a gyűrűzárást célszerűen N,N'-diciklohexilkarbodümid ciklizálószer jelenlétében végezhetjük el. Ezen reakció-lépésnél a hőmérséklet és nyomás nem döntő jelentőségű tényező. Amennyiben azonban R' helyén hidrogénatoimot tartalmazó kiindulási anyagot alkalmazunk, úgy célszerűen szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőfokon, előnyösen kb. 0—25 C°-on dolgozunk. R' helyén kis szénatamszámú alkil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok esetén előnyösen magasabb hőmérsékleteket alkalmazunk, pl. a reakcióelegy refluxálási hőmérsékletén dolgozhatunk, A találmányunk szerinti eljárással készíthető R4 = alkil-vegyületek az R 4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) képletű vegyületek alkilezésével állíthatók elő. Az alkilezést célszerűen oly módon hajthatjuk végre, hogy az Ni-helyettesítetlen (II) képletű vegyületet valamely alkálihidiriddel (pl. nátriumhidriddel) vagy alkálialkoholáttal (pl. nátriummetiláttal) inert szerves oldószer (pl. toluol, dimetilformamid és hasonlók) jelenlétében kezeljük, majd a kapott nátriumszármazékot valamely alkilezőszerrel (pl. dialkilszulfáttal vagy alkilhalogeniddel) hozzuk reakcióba. Dialkilszulfát típusú alkilezőszerként előnyösen dimetilszülfát és alkilhalogenidként előnyösen metiljodid alkalmazható. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hő-mérsékleti értékek C°-ban értendők. 1. példa: 1 g (3,5 millimól) 8-klór-'l,3-dihidro-6-fenil-2H^4,l,5-benzoxadíazocin-2-on 100 ml, 3,5 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot (7 millimól) tartalmazó dióxánnal képezett oldatát 20 órán keresztül keverjük. 3 órás keverés után csapadék képződik, melyet szűréssel elválasztunk. A termék a 7-klór-l,3-dihidro-3-hidrcxi-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepüv2-on 190—205 C'-on olvadó nátriumsója. A kapott termék 100 ml etanollal és 45 ml vízzel (pH: 12,2) képezett oldatának pH-ját 3 n sósavval 1,7-re 'állítjuk, majd a savas kémhatású oldatot vákuumban bepároljuk, mikoris a 85—87,5 C°-on olvadó 7-klór-l,3-dihidro-3-hidroxi-5-fenil-2H-l,!4-benzodiazepin-2-on kristályosan kiválik. Kitermelés: 450 mg, 45%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g (28 millimól) 2'-benzoil-2-bróm-4'-klóraoetanilid, 4,6 g (28 millimól) N-hidroxi-ftálimid és 60 ml, 8,6 ml trietilamint tartalmazó tetrahidrofurán elegyét 75 percen át keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk; A kapott reakcióelegyet ezután leszűrjük. A szűrletet hexánnal elegyítjük, mikoris kristályosodás következik be. A kiváló 10 g 3
