155942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergometrin és sói előállítására
3 szerves vagy szervetlen savakkal addíciós sókká alakítjuk. A találmány szerinti eljárás értelmében célszerűen úgy járunk el, hogy a D-lizergsáv-L~(-f-)-amidopropionsavésztert (peptid-észtert) kalciumkloriddal együtt alkoholban oldjuk, az oldatot 0 C°-ra lehűtjük, és nátriumbórhidrid vizes oldatát keverés közben csurgatjuk hozzá. Az oldatot 4 óra hosszat tovább keverjük, mialatt a redukció végbemegy. A reakciót 120 C°-on szárított alumínium-gipsz lemezen, kifejlesztő-elegyként 2%-os alkoholos kloroformmal végzett rétegkromatográfiás vizsgálattal követhetjük. A redukció befejezése után a reakció közben képződött ergometrin-bórkomplexet híg szerves vagy ásványi savval (borkősav, citromsav, etánszulfonsav, sósav, kénsav, stb.) megbontjuk. A reakcióelegyet vákuum aiatt szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot klórozott szénhidrogének (pl. kloroform) és vizes híg szerves sav (pl. borkősav) keverékében oldjuk, a vizes fázist elválasztjuk, meglúgosítjuk, majd kloroform-izopropilalkohol eleggyel többször kirázzuk. Az egyesített kloroform-izopropilalkohol elegyeket bepároljuk. A száraz maradék az ergometrin. A száraz maradékot forró alkoholban oldjuk és alkoholos maleinsavval ergometrin-bimaleinát sóvá alakítjuk. Alkáliföldfém-bórhidridként előnyösen a legegyszerűbben előállítható kalciumbórhidrid alkalmazható, de jól használható a magnézium-, stroncium- és báriumbórhidrid is. Az alkáliföldfém-bórhidridelket nem szükséges külön, hanem célszerű a reakcióelegyben alkálibórhidridből és alkáliföldfémsókból ,,in situ" előállítani. Az alkáliföldférn-sók közül aránylag jó oldhatóságuk miatt célszerű halogenideket alkalmazni. Az alkálibórhídrideket egyaránt adagolhatjuk a reakcióelegyhez szilárdan vagy oldatban. Oldószerként, illetve reakcióközegként előnyösen tetrahidrofurán, diglim, alkohol vagy alkohol-víz elegy használható. A kiindulási anyagként használt D-lizergsav-L-(-r-)-amidopropionsavésztert célszerűen úgy állítjuk elő, hogy D-lizergsavklorid-klórhidrátot L-(-f-)-2-aminopropionsavészterrel kapcsoljuk. D-lízergsavklorid-klórhidrátot előnyösen oly módon nyerhetünk, hogy D-lizergsavat oldószerben, előnyösen foszforoxikloridban, acetonitrilben, szénszulfidban vagy dimetilformamidhan szuszpendálunk és 0 C° és 40 C" közötti hőmérsékleten foszfortrikloriddal és foszforpentakloriddal reagáltatjuk. Az így kapott D-lizergsavklorid-klórthidrátot szűrjük és petroléterrel mossuk. A szűrletből további terméket nyerhetünk, ha vákuum alatt szárazra pároljuk, tetrahidrofuránnal és petroléterrel eldörzsöljük és szűrjük. Az előbb leírt módon készített D-lizergsavklorid-klórhidrátból oly módon állíthatjuk elő a D-lizergsav-L-(-f)-amidapropionsavésztert, hogy L-(-|-)-2-ammopropionsavészter-hidroklo~ rídot kloroform, izopropilallkohol vagy kloroform-terc. butilalkohol oldószerben szuszpendálunk, trietilamint adunk hozzá, majd D-lizerg-4 savklorid-klórhidrát ekvimoláris mennyiségét adjuk az oldathoz. Az acilezés rövid idő alatt végbemegy. A termék kinyerését előnyösen úgy végezhetjük, hogy a semlegesített oldatot 5 vákuum alatt szárazra pároljuk, a száraz maradékot szerves sav híg vizes oldatában oldjuk, majd semlegesítés után kloroform-izopropilalkohol eleggyel kirázzuk és az oldószert vákuum alatt bepároljuk. 10 Az eljárás egyik előnye, hogy lehetővé teszi a kiindulási D-lizergsavból minden mellékreakció nélkül, egyszerű reakcióval, jó kitermeléssel, nagy tisztaságú végtermék előállítását, ugyanis más ismert eljárásoktól eltérően reak-15 ció közben sem izomerizálódás, sem racemizálódás nem történik. Az eljárás további előnye, hogy feleslegessé teszi a csak veszélyes úton és rossz hozammal nyerhető L-(4-)-2-aminopropanol előállítását. Az észtercsoport reduk-20 ció ja alkáliföldfém-bórhidriddel teljesen szelektíven és kvantitatív hozammal végezhető el. A reakció kivitelezése egyszerű, üzemszerű megvalósításra kiválóan alkalmas. A találmány szerinti eljárás foganatosítására 25 az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa: 2,2 g D-lizergsav-L-(-f-)-amidopropionsav-me-30 tilésztert és 1,2 g kalciumkloridot 200 ml absz. etilalkoholban keverés közben oldunk. A tiszta oldatot sós-jeges fürdővel —5 C°-ra hűtjük. Az oldathoz további hűtés és keverés közben 25— 30 perc alatt hozzáadagolunk 0,8 g finoman 35 porított nátriumbórhidridet. A redukció ezen a hőmérsékleten a beadagolás végétől számított 4 óra alatt végbemegy. A redukció befejezése után 5 n sósavval az oldat pH-ját 5 és 6 közié állítjuk, majd vákuum alatt szárazra pároljuk. 40 A bepárlási maradékot 50 ml kloroform és 10 ml 5%-os vizes borkősav keverékében oldjuk. A kloroformos fázist elválasztás után 8x10 ml vizes borkősav-oldattal ismét kirázzuk. Az egyesített vizes fázisok pH-ját 2 n nátrium-45 hidroxiddal 8-ra állítjuk, és 8x10 ml kloroform-izopropilalkohol 4 : 1 arányú elegyével kirázzuk. Az egyesített kloroformos fázisokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A száraz maradékból alko-50 holos oldás után alkoholos maleinsavval sót képezünk. Termelés: 2,62 g (96%). Op.: 188.5—190 C; (a)20 D = +53° (C = l, víz) A kiinduTási anyagként használt D-lizerg-56 savklorid-klórhidrátot az alábbi módon állítjuk elő: 30 ml frissen desztillált foszfortriklorid és 30 ml vízmentes acetonltril elegyéhez 2 g frissen szárított (130 C°-on, 5 Hg mm nyomáson), 60 jól elporított D-lizergsavat adunk. Kevertetes közben hozzácsepegtetünk 2 g foszforpentakloridból és 40 ml foszfortrikloridból készített oldatot. A reakcióelegyet a beadagolás alatt 0 C° és —5 C° közötti hőmérsékTeten tartjuk. 65 A reakcíóelegy átmenetileg oldatba megy, 2
