155942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergometrin és sói előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelenetés napja: 1967. IV. 20. (GO—1012) Közzététel napja: 1968. XI. 22. Megjelent: 1969. X. 30. 155942 ' V\ Szabadalmi osztály: 12 p 6—10 .Nemzetközi osztály: C 07 d, Decimái osztályozás: Feltalálók: Magóné Karácsony Erzsébet oki. vegyész, Balogh Tibor oki. vegyészmérnök, Bajusz Sándor oki. tanár, Moravcsik Imre oki. vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás ergometrin és sói előállítására 1 A találmány tárgya ergometr innék, illetve e vegyület savas addíciós sóinak félszintetikus előállítása. Az ergometrin (más néven ergobazin vagy ergonovin) a természetes anyarozs-alkaloidok 5 egyike, és értékes farmakológiai tulajdonságai (oxitocikus és véredényszűkítő hatása) miatt a gyógyászatban, a szülészetben és fejfájáselleni gyógyszerként alkalmazzák. Az irodalomban több módszer ismeretes io ergometrin fél szint etikus előállítására. A legismertebb eljárás szerint ergometrint D-lizergsavazidból és L-(+)-2-aminopropanolból szintetizálnak [A. Stoll, A Hofmann, Helv. 26. 922, 944 (1943)]. Ezzel az eljárással csak igen 15 rossz kitermeléssel és nagy veszteséggel lehet ergometrint nyerni, mert gyártás közben a D-lizergsavihidrazid jelentős hányada D,L-lizergsavihidraziddá alakul át, mely a hozamot és a termék tisztaságát erősen rontja. Másik ismert eljárás a félszintetikus ergometrin előállítására a 2 736 728 sz. amerikai szabadalomban leírt ún. vegyes-anhidridas eljárás, mely D-lizergsavból, trifluorecetsavból és L-(4-)-2-aminopropanolból —20 C°-on állít elő ergometrint. Ennek az eljárásnak igen nagy háránya, hogy ergometrinen kívül egyéb reakciótermékek (D-izolizergsav-L-propanolamid, D-lizergsav-L-aminopropilészter és D-izolizerg-20 25 sav-L-propilészter) is keletkeznek, ami a hozamot és a termék minőségét erősen rontja. A 216 679 sz; osztrák szabadalom szerint D-lizergsavat - L-(+)-2-aminopropanollal aromás vagy alifás karbodiimid segítségével kapcsolnak ergometrinné. E reakció hátránya, hogy ilyen körülmények között csak nyomokban keletkezik ergometrin és- nagy mennyiségben D-izolizergsav-L-(-|-)-propanolamid képződik, a karbodiimid racemizáló készsége miatt. A találmány alapja az a felismerés, hogy D-lizergsav-L-amidopropionsavésztert alkáliföldfém-bórhidriidékkel szelektíven ergometrinné lehet redukálni. Ez a felismerés ezért meglepő, mert más redukálószerek az észtercsoporton kívül a molekula egyéb redukálható csoportjait is hidrogénezik. Így pl. katalitikus hidrogénezés esetén a lizergsav-váz 9,10-helyr zetben telítődik; naszcensz hidrogénnel (pl. cink és ásványi sav reakciójából) a lizergsav-váz • 2,3-helyzetben telítődik; komplex fémhidridekkel a savamidcsoport is redukálódik. A találmány eljárás ergometrin és e vegyület savas addíciós sóinak előállítására, amely abban áll, hogy D-lizergsav-L-(+)-amidoproY pionsavésztert alkáliföldfém-bórhidridekkel szelektíven redukálunk, és az így kapott ergor metrin-bórkomiplexet sav hozzáadásával megbontjuk, majd az oldatból az ergometrint ismert módon kinyerjük, vagy kívánt esetben 155942