155911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-benzil-pirimidin-származékok előállítására
155911 3 4 Az (I) általános képlet alá tartozó vegyületek fontos alcsoportját képezik azok, amelyekben X és Y egyaránt primer aminocsoportot, Z hidrogénatomot, R1 telített vagy telítetlen, legfeljebb 4 szénatomos szénhidrogéngyököt képvisel, R2 és R 3 jelentése pedig a fenti meghatározás szerintivel egyezik. A (III) általános képletnek megfelelő vegyületek új termékek, amelyek különösen nagyfokú baktériumellenes aktivitást mutatnak. A találmány tárgyát elsősorban ezeknek az előállítása képezi. A (III) általános képletnek megfelelő vegyületek sorában különösen előnyösnek bizonyult a 2,4-diamino-5-(3',5'-dimetoxi-4'-hidroxi-benzil)~pirimidin, amelynek baktériumellenes aktivitása legalábbis egyező a trimethoprim aktivitásával. Emellett azonban azt találtuk, hogy ezt a (III) általános képletű vegyületet az emésztőosatorna rosszul szívja fel és így ez a vegyület különösen jól alkahnazható az emésztőcsatorna baktériumos fertőzéseinek, mint a baktériumos dizentériának a gyógykezelésére, továbbá felületi fertőzések helyi kezelésére. A (IV) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását általában mérsékelten felemelt, pl. legalább 130 C° körüli hőmérsékleten folytathatjuk le. 200 C° feletti reakcióhőmérséklet esetén túlságos bomlás következhet be, ezért e reakció előnyösen 130 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten kerülhet lefolytatásra. A reakciót előnyösen legalább egy egyenértéknek megfelelő mennyiségű bázis, pl. metoxid-iori jelenlétében folytatjuk le. Kívánatos oldószer alkalmazása is; oldószerként előnyösen az alábbi követelményeket kielégítő oldószert alkalmazunk : 1. az oMószer forrpontja az előnyös reakcióhőmérsékileti tartományban, tehát 130 C° és 200 C° között legyen, hogy ne kelljen nyomásálló készülékben dolgozni; 2. az oldószer legyen képes a reagáló anyagok oldására; 3. az oldószer ne lépjen kémiai reakcióba a reagáló anyagokkal. Ezeket a követelményeket jól kielégítik a gHkolok; az etilénglikol, propilénglikol, trimetilénglikol és a glicerin egyaránt alkalmas oldószerek e reakció lefolytatására. Az etilénglikol, amelynek forrpontja 198—200 C°, olcsó anyag és a gyakorlatban előnyösnek bizonyult erre a célra. A reakciót közömbös gázlégikörben, pl. nitrogénben is lefolytathatjuk, ez azonban nem lényeges követelmény. A közömbös gázlégkör bevezetése alkalmas lehet a reakció folyamán képződő NR^H képletű vegyület (ahol NR4 2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel) eltávolítására és kiküszöbödére a reakcióelegyiből. A NR^ csoport megvá1 asztásának nincs ugyan döntő jelentősége, cé^zerűségi okokból azonban ez a csoport leggyakrabban dimetilamino-csoport lehet. A (III) általános képletnek megfelelő vegyületek valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal kombinálva alkalmazhatók baktériumellenes szerekként. A ható-5 anyagot előnyösen adagalt kiszerelési egységekben, pl. tabletták, kapszulák, ostyatokba vagy ampullába csomagolt készítmények vagy végbélkúpok alakjában alkalmazhatjuk; e készítmények a hatóanyag előre meghatározott 10 mennyiségét tartalmazzák. Alkalmazható azonban a hatóanyag por vagy szemcsézett készítmény, továbbá vizes vagy nem-vizes szuszpenzió, emulzió vagy kenőcs alakjában is. Parenterális használatra szolgáló készítményeket 15 bármely szokásos gyógyszerészeti eljárással készíthetünk; az ilyen készítmények egy- vagy többféle segédanyagot, mint hígítószert, oldott anyagokat, tompítókat, ízesítőszereket, kötőanyagokat, diszpergálószereket, felületaktív 20 anyagokat, sűrítőket, simítószereket, bevonóanyagókat, tartósítószereket, oxidációgátlókat, bakteriosztatikus anyagokat, végbélkúp- ill. kenőcs-alapanyagokat és más gyógyszerészeti szempontból elfogadható excipienseket is tar-25 talmazhatnak. A találmány tárgyát tehát az alábbiak képezik : a) az (I) általános képletnek megfelelő vegyü-30 letek fent meghatározott előállítási eljárása; b) ennek körében a (III) általános képletnek megfelelő vegyületek, mint új termékek előállítása; c) a (III) általános képletnek megfelelő vegyü-35 leteket hatóanyagként, valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivi-40 teli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 45 2,6-dimetoxi-4-(N,NHdimetilamino!metil)-fenol előállítása 315 ml 2 n sósavoldat, 150 ml 25%-os vizes dimetilamin-oldat és 81 g 37%-os vizes form-50 aldehidoldat elegyéhez lassan hozzáadunk 92 g 2,6-dimetoxifenolt. Exoterm reakció következik be és az elegy bíborszínűre színeződik. Ezután további 50 ml 25%-os vizes dimetilamin-oldatot adunk hozzá és az elegyet éjje-55 len át állni hagyjuk. A kapott terméket az oldószer elpárologtatása útján elkülönítjük. A kapott barna színű szilárd maradékot éterrel alaposan mossuk, majd etanolból átkris+ályosítjuk. Az így kapott 2,6-dimetoxi-4-(N,N-di-60 metilaminometil)-fenol-hidrolklorid 224—224,2 C°-on bomlás közben olvadó fehér kristályokat képez. 2,4-diamino-5-(3',5'-dimetoxi-4'-hidroxibeinzil)-65 -pirimidin előállítása 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
