155898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19-nor-androsztán-sorozatba tartozó 15,16béta-metilénszteroidok előállítására
155898 1. példa: 750 ml folyékony ammóniáihoz keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 500 ml tetrahidr of uránban oldva 7,5 g 15,16/í-metilén- 5 -Ji.3,5(iO)_ösztratrién-3,17 J iJ-diol-3-imietilétert (olvadáspont: 108—111 C°; előállítva 15-dehidroösztron-metiléterből dimetilmetilénszulfóniumoxiddal dimetilszulfoxidban szobahőmérsékleten, a kapott, 169—170,5 C° olvadáspontú 15, xo 16/S-metilén-ösztronmetiléternek lítiumalumíniumhidriddel végzett redukciója útján), majd beadagolunk 7,5 g feldarabolt lítiumot. 15 perc eltelte után elővigyázatosan hozzácsepegtetürik 125 ml etanolt, és az ammóniát éjjelen át el- 1E párologni hagyjuk. Az éterrel elkülönített nyers 3-metaxi-2,5(10)-diént (7,9 g) oldjuk 375 ml metanolban és 75 ml 3 n sósavban, majd 15 percen át keverjük 60 C°-on. Ezután jeges vízzel kicsapást végzünk, és a szűrés és szári- 2 c tás után kapott nyers terméket diizopropiléterből átkristályosítjuk. Ilyen módon 4,07 g 15, 16i/?-metilén-l 9-nor-zf 4 -andr osztén-17/S-ol-3-ont kapunk, 163—164,5 C° olvadásponttal. 2. példa: 3. példa: 1 g 15,16^-metilén-19-nor-zí't -androsztén-17:/?-ol-3-ont oldunk 5 ml száraz piridinben és 2,5 ml ecetsavanhidridben, és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük az oldatot. Jeges vízzel végzett kicsapással 1,1 g nyers teriméket különítünk el, amelyet 60 g kovasavgélen kromatografálunk. Az egységes kristályos frakciók egybegyűjtése és hexánból végzett átkristályosítása után 800 mg 15,16/?-metilén-19-nor-zl4 -androsztén-17/J-ol-3-on-17-acetátot kapunk, 106—107 C° olvadásponttal. 4. példa: 3 g 15,16/3-metilén-19-nor-/|4 -androsztén-17^-ol-3-on 400 ml acetonnal készített oldatához keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 0— 25 10 g 15,16^metilén-#'3 > 5 < 10 >-ösztratrjén-3,17/í-diol-3-imetiléter és 15 g lítiumklorid 350 ml 30 metilaminnal készített oldatán keverés és viszszafolyató hűtő alatt való forralás mellett 30 órán át 2 amper és 50 volt áramerősséggel, ül. feszültséggel egyenáramot vezetünk át (2x5 cm méretű platinaelektródok, 12,5 cm elektród- 35 távolság). Ezután az oldathoz 20 ml metanolt adunk, a metilamint ledesztilláljuk és vizet adunk a rendszerhez. Az így kapott 15,16/?-jmetilén-3-metoxi-zí2 ' 5 < 10 >—ösztradién-17/3-ol enoléter-hasítását az 1. példában leírt módon 40 végezzük. Így 5,6 g 15,16v S-metilén-19-nor-z1' i -androsztén-17/3-ol-3-ant kapunk, 163—165 C" olvadásponttal (izopropiléterből). 45 50 10 C°-on 2,6 ml 8 n krómsavoldatot. További 3 perc keverés után jeges vízzel kicsapást végzünk. A kapott nyers terméket (2,75 g) diizopropiléterből és metilénkloridból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,93 g 15,16/í-metilén-19-nor-J4 -androsztén-3,17-diont kapunk, 166,5 —168 C° olvadásponttal. 0,5 liter űrtartalmú forgatható autoklávba 100 ml abszolút tetrahidrofuránt, 1,1 g káliumot és 13,2 ml terc.butanolt adagolunk be. Az autoklávot lezárjuk, nitrogénnel kiöblítjük, majd 2 atü nitrogén-nyomáson éjjelen át forgatjuk. Ezután merülő csövön keresztül acetilént vezetünk az autoklávba, amíg abban az össznyomás 4,5 atü-re be nem áll, majd a forgatást további két órán át folytatjuk. Ezután ibeszivattyúzunk 1,6 g 15,16/?-metilén-19--nor-J4 -androsztén-3,17-diont 50 ml tetrahidrofuránban oldva, majd a forgatást további két órán át folytatjuk. Ezután a nyomást atmoszferikusra csökkentjük, az autokláv tartalmát kb. 50 ml 4 n kénsavhoz adjuk, a kicsapódott káliumsót leszívatjuk és a szűredéket bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük és vízzel semlegesre mossuk. Az oldószer lehajtása után kapott nyers terméket kromatográfiai úton tisztítjuk. Hexán és metilénklorid elegyébőil végzett átkristályosítás után 1,5 g 15,16/?-metilén-17a?rJetinil-19-nor-/)',, -androsztén-17,/3-01-3-ont kapunk, 136—138 C° olvadásponttal. 5. példa: 1,5 g 15,16,/5-metilén-17«-etinil-19-nor-/d/1 -androsztén-17/?-ol-3-ont 30 ml 2:1 arányú piridin : ecetsavanhidrid elegyben 8 órán át 100 C°-on melegítünk (gőzfürdőn). Ezután jeges vízzel kicsapást végzünk, és a kimosott és szárított nyers terméket (1,54 g) diizopropiléterből átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,37 g 15, 16/?-m;etilén-17«-etinil-19-norzl4 -androsztén-17ß-ol-3-on-17-acetatot kapunk, 188,5—190 C; olvadásponttal. 6. példa: il g ll 5,ili6/S-metilénJl!9-nor-zl' 1 -andirosztén-17^-ol-3-ont oldunk 5 ml piridinben és 2 ml propionsavanhidridben, majd az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Jeges víz 55 hozzáadása útján 1,19 g nyers terméket csapunk ki. Éter/pentánból végzett átkristályosítás után 770 mg 15,16/?Hmetilén-19-nor-./í4 -androsztén-17/?-ol-3-on-17-propionátot kapunk, 100—101,5 C° olvadásponttal. 60 UV: «239 = 17 500 7. példa: 1,5 g 15,16/í-metilén-19-nor-/|4 -androsztén-65 -17/?-ol-3-ont 6 ml piridinben és 3 ml önánt-3
