155861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-3-indolil-ecetsav-származékok előállítására
3 ezért általánosan meta-helyzetbe irányító szubsztituenseknek nevezik őket. Az anilin-gyűrűnek a találmány szerinti eljárásban alkalmazható szubsztituensei orto- vagy para-helyzetbe irányító szübsztituensek lehetnek. A találmány szerinti eljárásban olyan anilinszármazékokat alkalmazhatunk, amelyekben az amino-csoporthoz képest legalább egy szabad orto-helyzet van. Az amino-csoporthoz képest orto-helyzetben nem tartalmazhatnak egynél több szubsztituenst. Előnyösen mindkét ortohelyzet szubsztituálatlan. Ha van orto-helyzetű szubsztituens, az előnyösen nem-gátló szubsztituens legyen, azaz olyan, amely nem olyan kiterjedésű, hogy gátolja a szomszédos szénatomhoz kapcsolódó szubsztituenseket. Előnyösek a II általános képletű anilinszármazékok, ahol Rx és R2 jelentése a fenti. Legelőnyösebb, ha R2 hidrogénatomot jelent, és anilin csak p-helyzetben van helyettesítve. Előnyösen használható anilin-származékok az alábbiak: p-anizidin, o-anizidin, m-anizidin, p-toluidin, o-tolüidin, m-toluidin, p-klór-anilin, p-fluor-arűlin, p-bróm-anilin, o-fluor-anilin, m-fluor-anilin, p-trifluor-metil-anilin, p-etoxi-anilin, p-n-propoxi-anilin, p-amino-fenol, p-benzilmerkapto-anilin, p-benziloxi-anilin, m-ciklohexil-anilm, p-ciklohexoxi-anilin, p-dimetilamino-anilin, p-samino-tiofenol, p-bisz^(/?-hidroxietil)-amino-anilin, p-1-pirrolidino-anilin, p-1-piperazino-^anilm, p-1-morfolino-anilin stb. Az anilint y-halogén-^S-keto-adipinsav bomlékony diészterével kondenzáljuk. Előnyösen alkalmazott diészterek az alábbi szerkezettel rendelkeznek : R3 POCCH 2 CH(X)C(0)CH 2 COOR 3 ahol X halogénatomot, előnyösen hrómatomot jelent, és R3 jelentése R3OH általános képletű alkoholból származó nagy térbeli kiterjedésű bomlékony csoport. A nagy kiterjedésű bomlékony csoportok előnyösen nagyon hajlamosak vízmentes hasadás útján szabad sav előállítására. A bomlékony, nagy kiterjedésű csoport előnyösen t-butilcsoport. Előnyösen használható diészterek a di-í(t-butil)-/?-keto-y^bró: m-adipát, a di^t-buti^-ß-keto-y-klor-adipat stb. Az anilin kondenzációját a 'y-halo-/?~keto-adipin-sav-diészterrel a csatolt rajz szerinti 1. reakcióegyenlet ábrázolja. A kondenzációt savas katalizátor, előnyösen hidrogénhalogenid, így hidrogénklorid vagy hidrogénbromid jelenlétében és anilin-felesleggel, azaz legalább 2 mól anilm/mól adipát menynyiségével végezzük. Az anilin feleslege a reakcióban oldószerként szerepelhet. Másrészt alkalmazhatunk imert szerves oldószert is. Ennek a forráspontja olyan magas lehet, hogy lehetővé teszi a reakció során képződött víz desztillációs úton való eltávolítását. Inert oldószerként alkalmazhatók szénhidrogének, éterek, halogénezett szénhidrogének stb. A reakciót előnyösen olyan hőmérsékleten végezzük, amely elég magas ahhoz, hogy a képződött víz kidesztilláljon. 4 Kb. 1I1QO C° és 2O0 C° közötti hőmérséklet megfelelő. Alacsonyabb hőmérsékletet alkalmazhatunk, ha olyan inert oldószer van jelen, amely vízzel alacsony hőmérsékleten forró azeotropot 5 alkot. Az ilyen típusú kondenzációs reakciók a hetero-gyűrű két indol-izomerjét hozzák létre, ahol a 2-es és 3-as szübsztituensek egymással felcserélődnek. 10 Ezek az izomerek csak akkor azonosak, ha a 2-es és 3^as szübsztituensek azonosak, Azok az indol-származékok a leghasznosabbak azonban, ahol a 2-es és 3-as helyzetben levő szübsztituensek eltérők. A hagyományos szintézisek ezért 15 általában a két lehetséges izomer keverékeihez vezetnek, amelyeket el kell választani. A találmány különleges előnye, hogy módszert nyújt 2-es és 3-as helyzetekben eltérő szubsztituensekkel helyettesített indol-származékok elő-20 állítására, amelyeket a 2-es és 3-as helyzetben azonos szubsztituensekkel helyettesített közbenső termékekből nyerünk. A közbenső termék ilyen azonossága miatt, a kondenzáció során képződő izomerek a 2,3-szubsztitució terén 25 egyformák, és nincs szükség nehéz és munkaigényes izomer-elválasztásra. Az izoméria előfordulhat a benzol-gyűrűben is, mert a hetero-gyűrű záródása végbemehet a nitrögénatomhoz képest bármelyik orto-hely-2Ü zetben. Ha az egyik orto-helyzetet egy szubsztituens blokkolja, a gyűrűzáródás csak egy irányban mehet végbe, és csak egy izomer képződik. Ha a kiindulási anyagként alkalmazott anilin csak a para-helyzetben van helyettesítve, a két £5 képződött izomer azonos, és csak egy termék képződik. 1 Amikor azonban a kiindulási anyagként alkalmazott anilin egy meta-szubsztituenst tartalmaz, két izomer képződik, azaz egy 4-es helyzetben és egy 6-os helyzetben szubsztituált 40 indol keletkezik. Ha a kiindulási anyagként alkalmazott anilin két azonos meta-helyzetű szubsztituenst tartalmaz, a gyűrű-záródás 2 azonos izomert eredményez, ahol mindkettő 4,6--diszubsztituált indol-származék. Amikor két 45 különböző szubsztituens van meta-helyzetben, két különböző izomert nyerünk. Az anilin kondenzációja bomlékony adipátd'iésztenrel a megfelelő indol-i2,3-diecetsav bomlékony diészterét adja. A találmány szerinti el-50 járással a bomlékony diésztert a megfelelő dikarbonsavvá hasítjuk a csatolt rajz szerinti 2. reakcióegyenlet alapján, ahol a bomlékony R3 csoport t-butil. A bomlékony diészter hasítását vízmentes kö-5° zegben végezzük, előnyösen pirolízissel. A hasítás elvégezhető magas forrpontú inert oldószer, pl. toluol, xilol stb. jelenlétében, vagy oldószer nélkül. Előnyösen alkalmazhatunk hasító katalizátorokat, így erős savakat, pl. p-60 -toluol-szulfonsavat és egyéb szerves szulfonsavat. Amennyiben ilyen katalizátort alkalmazunk, a hasítást alacsony hőmérsékleten, így 25 C° és 110 C° között végezzük. Amikor katalizátor nincs jelen, a hasítást legalább 210 C° kö-65 rüli hőmérsékleten végezzük. Előnyösen inert 3
