155832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexitek 1,6-di-p-aminobenzolszulfonamid származékainak előállítására
155832 ció köziben a védő-csoport a hexit-molekuláról részben lehasad és ily módon nyerstermékként keveréket kapunk, melyről ezután a védőcsőportot teljesen lehasítjuk. A védőcsoport eltávolítását önmagában ismert módon, célszerűen savas hidrolízissel hajtjuk végre. Eljárásunk másik foganatosításai módja szerint a hexit-N-4 -diszulfamidak előállításánál kiindulási anyagként (VII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. A (VII) képletű vegyültetek X1 jelentésétől függően halogenidek vagy szulfonsavészterek lehetnek. X1 jelentése előnyösen klóratom, mezil- vagy tozil-gyök. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módon az aaetil-származékakká alakíthatjuk. Az. acetilezést a szokásos acetilezőszerekikel, pl. acetilkloriddal vagy ecetsavanhidridekkel hajthatjuk végre. Az R helyén ace ül-gyököt tartalmazó származékokban az acetil-gyököt kívánt .esetben hidrolízissel eltávolíthatjuk. A hidrolízist előnyösen ásványi savval, pl. sósavval végezhetjük el. Az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savakkal képezett sóikká alakíthatjuk. A sóképzést önmagában ismert módon, ekvivalens mennyiségű sav felhasználásával hajthatjuk végre. A sóképzéshez szervetlen savakat (pl. hidrogénhalogenideket, kénsavat, salétromsavat, perklórsavat) vagy szerves savakat (pl. pikrinsavat) alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és inert, szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozó- és hígítóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. Hordozó- és hígítóanyagként pl. vizet, polialkilénglikolokat, zselatint, sztearint, talkumot, növényi olajokat, keményítőt, magnéziuimsztearátot, magnéziumkarbonátot stb. alkalmazhatunk. A készítmények adott esetben sterilezhetök és/vagy egyéb gyógyászati segédanyagokat (pl. stabilizáló-, nedvesítő-, emulgálószereket, az ozmózis-nyomás változását előidéző sókat, stb.) és/vagy további gyógyászatilag értékes ismert anyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények szilárd (pl. tabletta, kapszula, drazsé) vagy folyékony (pl. oldat, emüMó, szuszpenzió vagy injekciós készítmények) alakjában készíthetők ki. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák: 1. 15,18 g (0,06 mól) l,6-diamino-l,6-didezoxi-D-mannit-di-klórhidrátot 300 ml vízben szobahőmérsékleten feloldunk és az oldatba keverés köziben 20—25 perc alatt belecsepegtetünk 27,24 g (0,126 mól) kristályos p-acetilaminobenzolszulfakloridot 300 ml acetonban oldva. Adagolás közben az enyhén exotherm reakció hőmérsékletét vízhűtiéssel 30 C° alatt tartjuk. Ezután szobahőmérsékleten beadagol10 juk a reakciőkeverékbe kb.. 10 perc alatt 21,18 g (0,24 mól) nátriumbikarbonátot, mely a reakcióelegyben feloldódik. További néhány órai keverés után a reakcióelegyet 10—14 órán át állni hagyjuk. Az oldatot a kevés kiválástól megszűrjük, majd az acetont vákuumban ledesztilláljuk. Az aceton eltávolítása következtében a termák a vizes oldatból kiválik. Néhány órai jeges hűtés után a kivált terméket leszűrjük, hideg vízzel semlegesre mossuk, majd metanollal fedjük. Vákuumban szárítjuk 60—70 C°-on. A hozam 24—27 g (az elméletinek 70—80%-a diaminomannitra számítva). Op.: 240—242 C°. Elemzési eredmény: C — 15 =46,06—46,14; H = 5,36—5,17; N = 9,77—9,88; S = ll,78—11,92%. Az l,6-didezoxi-l,6-di-(4--acetil'aminobenzolszulfonamido)-D-,mannitra számított elméleti értékeik (C22H:ioO|oNV,S2); C — = 46,0; H = 5,23; N = 9,75; S = 11,16%. Dezacetilezés céljából a nyersterméket súlyára vonatkoztatott kb. húszszoros térfogatnyi 20%-os sósavban szuszpendáljuik és 8 órán át forraljuk. A tömény sósavban oldhatatlan terméket néhány órai hűtés után leszűrjük, vízmentes alkohollal sósavmentesire mossuk és vákuumban 60—70 C°-on szárítjuk. Hozam: 22— 25 g nyers l,6-didezoxi-l,6-di(4-aminobenzolszulfonamido)-D-mannit-diklórhidrát, az elméletinek 94%,-a. Op.: 257—-260 C. Elemzési ered-30 meny: C = 39,14—39,05; H = 5,65—5,68; N = = 9,68—9,53; S = 11,26—11,17; Cl = 12,09—11,92 %. Elméleti értékek: C|8 H 2 »i0 8 N,,S2-2HCl-re számítva: C = 38,37; H = 4,97; N = 9,9~4; S = 11,36; Cl = 12,61%. 2. Az 1. példában leírt módon előállított 1,6--didezoxi-l,6-di(4-aminobenzolszulfonamido)-D-mannit-diklórhidrátot bázissá alakítjuk oly módon, hogy 20 g klónhidrátot 600 ml vízben 35—40 C°-on oldunk, az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük. Az oldathoz amelynek pH-ja 2 és 3 között van, 2n nátronlúg oldatot csepegtetünk 20 C° alatti hőmérsékleten, állandó pH ellenőrzés mellett, amíg az oldat éppen semleges lesz, tehát pH 7-ig. (Magasabb hőmérsékleten a bázis kissé elszíneződik. A bázis kiválása azonnal megkezdődik a lúg adagolása közben. Lúgfelesleg a csapadékot újra oldatba viszi). A reakcióelegyet 1—2 órai hűtés után szűrjük és vízzel kloridmsntesre mossuk a csapadékot, majd metanolban szuszpendáljuk, szűrjük és metanollal fedjük. 60—70 C°-on szárítjuk. Hozam 15 g (az elméletinek 86%-a) 1,6-didezoxi-l ,6-di(4-aiminobenzolszulfonamido)-D-mannit, op.: 239—240 C°. Elemzési eredmény: C = 44,10—44,23; H = 5,45—5,36; N= 11,52—11,37; S = 13,22—13,12%. Elméleti értékek G|8 H260 8 N 4 S2-re számítva: C = 44,15; H = 5,31; N = ll,42; S = 13,05%. 3. 15,48 g (0,09 mól) p-aminobenzolszulfonamidot 165—170 C°-on megömlésztünk és kb. 20 perc alatt belecsepegtetün'k 5,58 g (0,03 mól) 1,2—5,6-dianhidro-3,4-izopropilidén-D-*mannitot. Az exoterm reakciót úgy szabályozzuk, hogy az anyag öimledékben maradjon, de hőmérséklete ne emelkedjék 175 C° fölé, mert külön-20 25 35 40 50 55 60 3
