155821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 béta,10 alfa-szteroidok előállítására
5 -9/?,10a-szteroidot vagy 6-dehidro-származékát fluorhidrogénnel, sósavval vagy hldrogénbromiddal kezeljük. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, pl. 20—25 C°-on, valamely nemketonos, nem-alkoholos inert szerves oldószer- 5 ben végezhetjük el. Oldószerként például alifás vagy aromás szénhidrogének, pl. petroléter, benzol vagy toluol, vagy xilol, halogénezett szénhidrogének, pl. metilénklorid, kloroform, széntetraklorid vagy klórbenzol, nitrált szén- io hidrogének, pl. nitrobenzoi; vagy éterek, pl. dietiléter, dioxán vagy te.trahidrofurán alkalmazható. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint oly módon járunk el, hogy az 1-hidroxi- 15 vagy — l-aciloxi-! 3-keto-,/J 4 -9</J,,10ifl(-szteroid vagy 6^ehid!ro-szái-mazékának a fenti oldószerek valamelyikével képezett oldatába hidrogénfluoridot, sósavat vagy hidrogénbromidot száraz gáz formájában bevezetünk. A gázbevezetés időtar- 20 tama általában 0,5—10 óra. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfiás úton vagy a reakcióelegy UV-abszorpeiós spektrumának mérésével követhetjük. Az l-hidroxi-9/?,10a-szteroidok pl. oly módon 25 állíthatók elő, hogy valamely Z-hidvoxi-A^QßlOia-szteroádot N-bróm-szukcinimiddel perklórsav jelenlétében, tercier butanolban reagáltatunk és a közbenső termékként képződő 3-keto-l-hidroxi-2^bróm-9/í,10a-szteroidot katalitiku- a0 san hidrogénezzük; vagy valamely 3-keto-zl1 -a^i^Oa-szteroid zji-kettőskötésére hipobrómossavat addicionálunk és a közbenső termékként kapott brómhidrint katalitikusan hidrogénezzük (lásd: J. Chem. Soc. 1959, 4136). 35 Az 1-halogén, éspedig elsősorban az 1-klór-3-keto-zl1 -, -A1 '*- vagy /Iw^-g/SVlOet-szteroidot oly módon is előállíthatók, hogy valamely 1,3-dike1x>-0^lOa-*zteroidot illetve annak 4-dehidro- vagy 4,í6-jbisz-dehidro-származékát vala- 40 mely savhalogeniddel, különösen savkloriddal (pl. oxalilklorid, szulfurilklorid, vagy foszforoxiklorid) hozzuk reakcióba. Az 1-aciloxi- vagy 1-alkoxi-csoport, vagy az 1-fluor-, 1-klór- vagy 1-bróm-atom előnyösen 45 vihető be oly módon, hogy valamely 1,2-epoxi-9/?,10«-szteroid, éspedig előnyösen valamely (III) képletű szteroid (mely képletben R2 és R 3 jelentése a fent megadott) vagy 6-dehidro-származékának epoxid-gyűrűjét redukálószerrel 50 való kezeléssel felhasítjuk, az egyidejűleg képződő 3-hidroxi-csoportot 3-keto-csoporttá viszszaoxidáljuk, és a kapott 9yS,10a-szte:roid 1--hidroxi-csoportját a fentiekben ismertetett módon észterezzük, éterezzük vagy szabad, il- 55 letve észterezett állapotban fluor-, klór- vagy brómatomra cseréljük. Az 1,2-epoxid-gyűrű felnyitását pl. lítiummal folyékony ammóniában (lásd: 63/5165 sz. délafrikai szabadalom) vagy litiumalumíiniumhidriddel végezhetjük el, 60 míg a 3-hidíroxi-csoport 3-kéto-csoporttá való visszaoxidációja mangándioxiddal jégecetben vagy kloroformban történhet, Amennyiben a •fentemlített visszaoxidációt — azaz az l,3~dihidroxi-zl4 - vagy -zf 4 > 8 -osoport oxidációját — 65 6 erősebb oxidálószerekkel, pl. krómsavval jégecetben vagy dimetilforrnamidban végezzük el, úgy 1,.3-diketo-zl4 - illetve -/j 4 >6-i9,/?,lOa-szteroidokat kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű 1,2-epoxid-szteroidok vagy 6-dehidro^származékaik előállítása előnyösen valamely (II) általános képletű g^lüa-szteroid vagy 6-dehidro-származékának lúg jelenlétében végrehajtott hidrogénperoxidos kezelésével történhet (lásd Bejelentő 1066 VII. 11-én HO-H964 szám alatt benyújtott magyar szabadalmi bejelentése). . • Az R1 /3-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek 1,2-dehidrogénezéssél, majd -hidrogénezéssel a megfelelő, R^-konfigurációjú vegyületekké rendeződnek át. Ily módon pl. valamely lß-fflano-3-ket0H9/?,10a-5zteroid jégecetes közegben brómmal l/J-c:iano-2-hróni-3-keto-9/3,lOa-szteroiddá alakítható; e vegyületet hidrogénhalogenid-elvonószerrel, pl. piridinnel 1-ciano-zl'-S-keto-g^.lOía-szteroiddá alakítjuk, mely vegyületet katalitikusan (pl. nemesfém-katalizátor, mint palládium) jelenlétében la-ciano-3--keto-9./?,l'0ia-szteroiddá hidrogénezzük. A kapott (I) általános képletű vegyületekben az 1 és/vagy 6-hélyzetben kettőskötéseket alakíthatunk ki (feltéve, hogy azok a molekulában még nincsenek jelen). Azon (I) általános képletű vegyületek, melyekben R 3-keto-J4-vagy -zJ4 > 6 -rendszert képvisel, 3-aciloxi-/( 3 ' 5 - illetve -/l2 ! 4 ' 6 H9í/?,10'CHSzteroidokká alakithatók. A fenti reakció-lépések a normál szteroidok kémiájából ismert módszerekkel hajthatók végre. Az enol-észterezés pl. valamely acilezőszerrel katalizátor jelenlétében (pl. izopropenilacetáttal p-toluolszulfonsav jelenlétében) végezhető el. A kettőskötések az 1- és/vagy 6-helyzetben pl. dehidrogénezőszerrel, mint klóraniUal vagy 2,i3-diklór-5,i6-diciano-benzokinonnal alakíthatók ki. A /^-kettőskötés jódpentoxiddal, perjódsavval, szeléndioxiddal, ólomtetraacetáttal, mikrobiológiai úton vagy egymás után elvégzett halogénezéssel és dehidrohalogénezéssel alakítható ki. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületek hormonális vagy antihormonális hatással rendelkeznek. A vegyületek egyrésze pl. androgen, anabol és/vagy antigonadotrop hatást mutat. A vegyületek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szervetlen vagy szerves inert hordozóanyagok hozzáadása után gyógyászati felhasználásra alkali mas készítmények formájában kikészíthetők. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, stb. alkalmazható. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (konzerváló- stabilizáló-, emulgeálószerek, nedvesítőanyagok, az ozmózisnyomás változását j
