155820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-epoxi-9,béta,10 alfa-szteroidok előállítására
n 155820 -metil-allü) vagy alkinil-csoport (előnyösen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkinil-csoport, pl. etinil, propinil, butadiinil)] és a fenti vegyületek 6(7)-dihidro-szárimazékai. A (III) képletű vegyületekből találmányunk szerint pl. az alábbi vegyületek állíthatók elő: 1. l«2ct-,epoxi-9^,10a-ipriegna-4,6-dién-3,20-dion 2. la,2a-epoxi-9^,10a-pregn-4-én-3,20-dion 3. l£,2^-epoxi-17^-hidroxi-9'/?,lQa:-androszt-4-én-3-on, 4. l|S,2^-epoxi-17«-metil-17^-hidroxi-9/8,10a-andraszt-4-én-3-on, 5. 10,2^-epoxi-17a-ihidroxi-90,lOa-pregna-4,6--dién-3,20-dion, 6. l/?,2#-epoxi-17a~acetoxi-9jS,10a-pregna-4,6--dién-3,20-dion, 7. l£,2/?-epoxi-17ar-etinil-17£-hidroxi-9í?-10a-androszta-4,6-dién-3-on, 8. l/?,2l?-epoxi-17a-etinil-17^-hidroxi-9'(S,10a-androszt-4-én-3-on, 9. l/?,2/8-epoxi-17a-vinil-17ß-hidroxi-9/?,10a-androszta-4,6-dién-3-on, 10. l^,2|J-«1 poxi-17«-(2'-metami)-17(S-hidroxi-9^,10a-androszta-4,6-dién-3-on, •11. la,2a-epoxi-17a-metil-17^-hidroxi-9^,10«-androszta-4,6-dién-3-on. A (III) általános képletű 9^,10«-szteroidok találmányunk szerinti epoxidálásával (IV) képletű l,2-epoxi-9^,10a-szteroidokhoz ill. azok 6(7)-dihidro-származákaihoz jutunk (mely képletben R jelentése a fent megadott). Az 1,2-epoxi-csoport (mint azt a (IV) képletben hullámos vonallal jelöltük) la,2«- vagy 1^,2^-konfi.gurációjú lehet. A 6(7)-dihidro-rSzármazékok a (IV) képletű 1,2-<epoxi-J4> 6 -9/?,10a-szteroidok!ból hidrogénezéssel is előállíthatók. A hidrogénezést pl. katalitikusan, nemesfém-katalizátor (mint palládium) jelenlétében végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (IV) általános képletű 1,2-epoxi-9ß,10a-<szteroidok és 6(7)-dihidro-származékaik gyógyászatilag hatásos 1- és/vagy 2-helyettesített-9^,10«-szteroidok előállításánál értékes közbenső termékek, minthogy az epoxi-gyűrű reduktív vagy szubsztituciós felnyitásával a fenti vegyületekké alakíthatók. A reakciót pl. lítiumalummiumhidrides kezeléssel vagy savas hidrogénatommal rendelkező vegyületekkel (pl. hidrogénhalogenidek, merkaptánok, tiosavak vagy hidrogéncianid) végezhetjük el. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°-Jban értendők. 1. példa: 10,0 g 9/S,10a-pregna-l,4,6-trién-3,20-dion, 200 ml metanol, 10 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid oldat és 20 ml 30%-os hiárogénperoxid elegyét 18 órán át 25 C°-on tartjuk. A reakeióelegyet 14,5 ml ecetsavval semlegesítjük, majd jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A vízzel semlegesre mosott metilénkloridos extraktokat nátriumszulfát felett szárítjuk és 5 az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen króm atografáljuk. A vékony rétegkromatográfiás vizsgálatok szerint tiszta éteres-petroléteres (1 :1) eluátumot tisztítjuk és metilénklorid-izopropiléter elegyből 10 kristályosítjuk. Az l/S^ß-epoxi-g^lOia-pregna-v ~4,6-dién-,3,2ö-dion 151—152 C°-on olvad, <a) 25 D = = —613° (dioxán); UVAmox 293 m^/e = 2O'5O0. 15 20 25 £5 40 55 2. példa: 1,0 g 9ß,10ct-pregna-l,4-dien-3,20-dion, 20 ml metanol, 4 ml 30%-os hidrogénperoxid és 4 ml 1 n metanolos káliumhidroxid elegyét 16 órán át 25 C°-on tartjuk. A reakeióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel, majd szilikagélen végzett kromatografálás után lß,%ß-epoxi-9/},:i0!a^pregn-4-én-3,2O-diont kapunk. Op.: 158—160 C°; (a)25D = _163 C == 13*700. 3. példa: 246 m/x/e — 1,0 g lJ 5,2jS-€poxi-9i/í,10a-.pregna-4,6-dién-3,20--diont 30 ml toluolban oldunk és 300 mg palládium-kalciumkarbonát katalizátor jelenlétében normál nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort 100 ml hidrogén felvétele után leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék 1 ^^-epoxi-S^vlOa-pregn-é-én-S.aO-dion, mely a 2. példa szerint előállított vegyülettel azonos. 4. példa: 1,0 g 17a-metü-17/ 8-hidroxi-.9 j 8 1 10ia-androszta-l,4,6-trién-3-on 20 ml metanollal képezett oldatát 0 C°-on 1 ml 10'%-os vizes nátriumhidroxid-45 dal és 2 ml 30%-os hidrogénperoxiddal elegyítjük és az elegyet 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakeióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. 1,05 g nyersterméket kapunk, melynek metilénklorid-50 -izopropiléter elegyből történő kristályosítása után tiszta lß;2/?-epoxi-17ia-metü-17ß-hidroxi-ö/^lOa-androszta^.e-dién-S-ont kapunk. Op.: 160 C°; (CT)25D = — 760°; UVAmax 293 mí i/e = = 20'0O0. 5. példa: 1,0 g 17ß-hidroxi-9/^10tt-androszta-l,4,6-trien-60 -3-onból a 4. példában ismertetett módszer szerint l/?,2^epoxi-17/j-hidroxi-9^,10a-androszta-4,i6-dién-3-ont kapunk. Op.: 155—156 C°; UV Imax 2i93 rrtju,/« = 20*500. (a)25D = —780°. A kiindulási anyag a következőképpen állít-65 ható elő:
