155780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-helyzetben bázisos csoporttal helyettesített s-triazolo(1,5-a)pirimidinek előállítására

155780 (fel nem nyitott koszorúedény) végzett kísérletek szerint 1 mg/kg adag a koszorúér-átáramlást kezdetben 2—3-szorosra emeli, kb. 4—5 percnyi időtartamra, majd további kb. 200 percig a normális érték 1,2—1,5-szorosának megfelelő szinten marad az átáramlás. A prenilaminnal végzett összehasonlító mérések ennél határozottan kisebb értékeket adtak. Ezek a vegyületek fenti előnyös farmakológiai tulajdonságaik alapján jól alkalmazhatók koszorúér-megbetegedések gyógykezelésére. Az említett vegyületek új, eddig le nem írt termékek. Ezek az új vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben R halogénatomot, merkapto-, alkilmerkaptovagy alkoxicsoportot képvisel, R1; R

2

és R

4 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely R,H ill. Rs(CH2)„ONa általános képletű vegyülettel — ahol R3

jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, n = 2, vagy 3 — reagáltatunk. Az említett reakció önmagában ismert módon hajtható végre, oly képpen, hogy az oly (II) általános képletű vegyületet, amelyben R helyén klór- vagy brómatom áll, szobahőfok és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten valamely aminnal reagáltatjuk; oldószerként vagy az amin feleslege, vagy pedig elsősorban víz vagy vizes alkohol, esetleg benzol, dioxán vagy kloroform alkalmazható. Víz oldószerként való alkalmazása esetén a reakció különösen egyszerűen hajtható végre és a kívánt bázisosan helyettesített vegyület a halogénvegyületből annak előállítási reakcióelegyében, előzetes elkülönítés nélkül folytatható le. A reakció során felszabaduló halogénhidrogénsav lekötésére az amint feleslegben alkalmazhatjuk, de trietilamint vagy alkálikarbonátot is adhatunk a reakcióelegyhez. A reakciótermék feldolgozása a szokásos módon történhet; a végterméket önmagában ismert módon elkülönítjük, majd átkristályosítás, extrakció vagy desztillálás útján tisztíthatjuk. A bázisosan helyettesített s-triazolo[l,;5-a]pirimidinek oly módon is előállíthatók, hogy egy oly (II) általános képletű vegyületet, amelyben R helyén merkapto-, alkilmerkapto-, vagy alkoxicsoport áll, valamely R3H általános képletű amin feleslegével reagáltatunk, az alkalmazott oldószer forrpontjának megfelelő vagy esetleg ennél alacsonyabb hőmérsékleten. Oldószerként pl. etanol vagy dioxán használható. A reakció során kénhidrogén ül. alkilmerkaptán szabadul fel vagy alkohol hasad le; a végtermék az oldatban marad és a fentemlített módon tisztítható. A bázisosan helyettesített alkoxivegyületek előállítása az oly (II) általános képletű vegyületekből, amelyekben R helyén klór- vagy brómatom áll, a megfelelő aminoalkohol nátriumvegyületével való reagáltatás útján történhet. Oldószerként az aminoalkohol feleslege szolgálhat. A kapott vegyületek tisztítása a 5 fent leírt módon történhet. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 7-klór- vagy 7-bróm-s-triazol[l,5-a]pirimidiniek oly módon állíthatók elő, hogy a megfelelő 7-10 -hidroxi-vegyületet valamely foszforhalogeniddel reagáltatjuk N,N-dimetilanüin vagy N,N-dimetilförmamid jelenlétében. A helyettesített 7-merkapto-s-triazolo[l ,i5-a] pirimidinek önmagában ismert módon állíthatók elő, a halogénr-15 vegyület tiokarbamiddal való reagáltatása és ezt követő alkalikus hidrolízis, vagy a 7-hidroxi-vegyület foszforpentaszulfiddal történő tionálása útján. Ha a kapott reakcióterméket ezt követően alkilezőszerrel reagáltatjuk, akkor a 20 megfelelő 7-alkilmerkapto-s-triazola[l .5-a]pirimidinhez jutunk; a 7-alkoxi-vegyületek alkálialkoholátok segítségével állíthatók elő a halogénvegyületekből. 25 A kiindulóanyagként szükséges 7-hidroxi-s-triazolo[l,5-a]pirimidinek — amennyiben még nem ismertek — a szokásos módszerekkel állíthatók elő egy adott esetben helyettesített 5--amino-:l,2,4-triazolnak egy adott esetben he-30 lyettesített 1,3-dikarboml-vegyülettel való kondenzációja útján. A kapott vegyületeket savakkal kezelve alakíthatjuk át a megfelelő sókká. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivi-35 teli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: , 40 5,1 g 7-klór-s-triazolo{:l,5-a]pirimidint -50 ml vízben, 9,6 g dietilamin hozzáadásával 5 óra hosszat enyhén forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk és a maradékot petroléterrel extra-45 háljuk. A kapott terméket n-heptánból átkristályosítva 3 g 7-dietilamino-s-triazolö|[l,5-a]pirimidint kapunk, 68 C°-on olvadó színtelen kristályok alakjában. 50 2. példa: 4,6 g 7-klór-s-triazolo[l,5-a]pirimidint 50 ml vízben, 6,4 g benzilamin hozzáadásával 5 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, ke-55 verés közben. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a levált kristályos terméket leszívatással elkülönítjük és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 5,2 g 7-benzilamino-s-triazolo[il,5-a]pirimidint kapunk, amely 216— 60 217 C°-on olvad. 3. példa: 8,8 g 2-etil-5-metil-7-klór-s-triazolo[l,5-a]pi«5 rimidint 50 ml vízben, 7,5 g dietilamin hozzá-