155695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinszármazékok előállítására
3 gébben az E. tenellát és az E. necatrixot tartották a legfontosabb fajoknak, és a kokcidiózisgátló szerek megválasztása elsősorban ezeknek a fajoknak a visszaszorítására irányult. Ujabb években azt találták azonban, hogy bár az E. tenella és az E. necatrix elnyomása továbbra is fontos probléma, az E. acervulina, E. maxima és E. brunetti okozta betegségek gyakorisága növekedett, s így fokozódott a megfékezési fontosság. Ennek alapján érthető, hogy a szűk hatásspektrumú kokcidiózisgátló szerek használhatósága korlátozott. Azonkívül két vagy több kokcidiózisgátló szert tartalmazó keverékek, bár kiszélesítik a hatásspektrumot, a gyógykezelés költségeinek a megnövekedésével járnak. A kokcidiózis elleni küzdelemben felmerülő és egyre fokozódó jelentőségű probléma továbbá olyan Eimeria-törzsek kitenyésztése, amelyek ellenállók a szóbanforgó fajokat egyébként elnyomni képes kokcidiózisgátló szerekkel szemben. Azonkívül, hogy gátolnia kell a betegséget, természetesen fontos követelmény, hogy a kokcidiózisgátló szert jól tűrjék az állatok olyan adagban, amelyet alkalmazni szokás, és ne legyen hátrányos hatása a vele kezelt állatok egészségére. A kokcidiózis gyógyszeres kezeléssel való megfékezése terén eddig elért sikerek ellenére ennélfogva a kutatás tovább folytatódott abból a célból, hogy olyan kokcidiózist gátló szereket találjanak, melyek hatásosak elfogadhatóan kis koncentrációban a takarmányban. Az ezzel kapcsolatban megvizsgált számos szerves vegyülettípus közé tartoznak bizonyos alkoxi-helyettesített 4-hidroxikinolin-3-karbonsavészterek (lásd 3 267 106 számú amerikai szabadalmat, engedélyezték Edward John Watson száámára 1966. augusztus 16-án). Kiterjedt kutatás és kísérletek alapján bebizonyosodott, hogy akárcsak a kokcidiózis elleni hatásra megvizsgált más vegyűlettípusok esetében, ezeknek a vegyületeknek is gyökeresen megváltoztathatja a hasznos hatásuk természetét és mértékét néhány látszólag kis változás a kémiai szerkezetben. Nevezetesen korábban azt találták, hogy bizonyos I általános képletű kinolinszármazékok — ebben a képletben Q és Qi egy-egy 2—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, Q2 pedig egy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — hatásosak E. tenella, E. acervulina és E. necatrix ellen, mégis ezek közül a vegyületek közül az etil-6,7-diizobutoxi-4-hidroxikinolin-3-karboxilát, másnéven „bukinolát" (Buquinolate) a leghatásosabb. Ezzel feltűnő ellentétben, ha 5- vagy 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport van 6-helyzetben, a kokcidiózis elleni hatás igen jelentősen csökken, és pl. olyan vegyületeknek, amelyek képletében Q n-pentil-, n-hexil- vagy 2-etil-n-butil-csoport, Qi metilcsoport és Q2 etilcsoport, a bukinoláthoz viszonyítva igen csekély a hatása, így gyakorlatilag használhatatlanok. Hasonlóan viszonylag igen kevéssé hatásosak azok a vegyületek, amelyekben Q és Qi mindketten metilcsoportot vagy több szénatomos alkilcsoportot, pl. N-oktil- vagy n-decil- vagy benzilcsopor-4 tokát, jelentenek, továbbá az etil-4-hidroxi-6--metoxi-7-n-oktiloxikinolin-3-karboxilát, amelyben Q kevés szénatomos alkilcsoport, Qi pedig több szénatomos alkilcsoport. 5 A feltalálók igen kiterjedt kutatással és kísérletekkel megállapították, hogy az említett általános képletű új kinolinszármazékoknak egy szűk csoportja, amelyekben azonban Q és Qi különböző alkilcsoportok, nevezetesen Q egy 10 7—11 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, Qi pedig 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, meglepetésszerűen igen erős kokcidiózist gátló hatással rendelkeznek, és jól használhatók a kokcidiózis megelőzésére csir-15 kékben. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a II általános képletű kinolin-származékok — ebben a képletben R 7—10 szénatomos egyenesláncú alkilcsoportot, Bi 1—4 szén-20 atomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoportot és R2 1—3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent — és ezeknek a vegyületeknek a sói. Ezzel szemben az analóg vegyületek, amelyeknek képletében R 12 vagy több 25 szénatomos egyenesláncú alkilcsoportot vagy 7—11 szénatomos elágazóláncú alkilcsoportot képvisel [pl. —CH(CH3)CH2 CH2CH(CH 3 )2, —CH(C2 H5)CH2CH2CH2CH2CH 3 , —CH2CH2CH-(CH3 )CH 2 C(CH 3 ) 3 és —CH 2 CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 2 -30 -CH2CH(CH3)2] nem rendelkeznek számottevő kokcidiózist gátló hatással. A II általános képletű új kokcidiózist gátló szerek egyidejűleg profilaktikusan hatásosak a csirkékben kokcidiózist okozó több Eimeria-faj el-35 len. Ha ezeket 0,0001—0,05 (előnyösen 0,001— 0,004) súly% koncentrációban alkalmazzuk kokcidiózisnak kitett csirkék takarmányában vagy ivóvizében, megakadályozzák Eimeria kifejlődését, és ezzel megszüntetik a kokcidiózis által 40 egyébként okozott elhullást és leromlást, és ennek következtében kedvezően hatnak az állatok súlynövekedésére. Nem toxikusak, és nincs káros hatásuk a csirkék egészségére, ha a kokcidiózis elhárítására alkalmas adagokban kerülnek 45 alkalmazásra. Az I általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R n-oktil-, n-nonil- és n-decilcsoportot, Rí metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy szek.-butilcsoportot és R2 50 metil- vagy etilcsoportot jelent. Egyes különösen értékes vegyületek a következők: metil-7--etoxi-4-hidroxi-6-n-noniloxikinolin-3-karboxilát, etil-7-etoxi-4-hidroxi-6-n-noniloxikinolin-3-karboxilát, metil-4-hidroxi-7-izopropoxi-6-n-55 -noniloxikinolin-3-karboxilát, etil-4-hidroxi-7--izopropoxi-6-n-noniloxikinolin-3-karboxilát, metü-6-n-deciloxi-4-hidroxi-7-izopropoxikino-lin-3-karboxilát, etil-6-n-deciloxi-4-hidroxi-7--izopropoxikinolin-3-karboxilát, etil-7-szek.-but-60 oxi-6-n-deciloxi-4-hidroxikinolin-3-karboxilát, legelsősorban az etil-4-hidroxi-7-metoxi-6-n-noniloxikinolin-3-karboxilát, etil-6-n-deciloxi-4-hidroxi-7-metoxikinolin-3-karboxüát, metil-4--hidroxi-7-metoxi-6-n-oktiloxikinolin-3-karb- ' 65 oxilát, etil-7-etoxi-4-hidroxi-6-n-oktiloxikinolin-2
