155678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azepin származékok előállítására

155678 8 4. példa 18 g 4-(5H-dibenz[b,f]azepm-5-karbonil)-l-piperazinetanol 100 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 5—10°-on egyszerre hozzáadunk 18 g 3,4,5-trimetoxifahéjsavkloridot 30 ml abszolút kloroformban oldva. A hőmérséklet mintegy 45°-ra felemelkedik. A reakcióélegyet ezután 10 órán keresztül szobahőmérsékletén keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és jéghideg 2 n nátronlúggal mossuk" A métilénkloridos oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és 400—500 g alumíniumoxidon (I. aktivitású) krómatógrafáljuk. Az így kapott sárgás olaj rövid időn belül megszilárdul, benzolban történő oldással és pétroléterrel történő elegyítéssel kapjuk ä 4^-(5H-dibenz[b,f]azepm-5-karbonil)-l-pipérazinetanol 3,4,5-trimetoxifahéjsavas észterét színtelen kristályok formájában, op. 153—155°. Éteres sósavval abszolút acetonban kapjuk a hidrokloridot, olvadáspontja 200—203°. 5. példa 17,0 g 4-(5H-dibenz[b,f]azepin-5-karbonil)-hexahiäro-lH-l,4-diazepin-l-etanol 100 ml vízmentes piridínnel készített oldatához hozzácsepegtetünk 10°-on 23,0 g 3,4,5-trimetoxibenzoilkloridot 60 ml kloroformban oldva. A réakciöóldatot ezután további 15 órán keresztül szobahőmérsékletén keverjük, teljesen bépároljuk és a maradékot metilérikloriddal felvesszük. A métilénkloridos oldatot jéghideg 2 n nátronlúggal savmentesre mossuk, szárítjuk és bépároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és hatszoros mennyiségű alumíniumoxidon át szűrjük, a reakciótérméket a benzol elpárologtatása után sárga olaj formájában kapjuk. Ebből vízmentes acetonban maleinsavval a 4-(5H-dibenz[b,f]azepin-5-karbonil)-hexahidro-lH-1,4-diazepin-l-etanol 3,4,5-trimetoxibenzoesavas észterének maleátját nyerjük, olvadáspontja 128—130°. A fenti reakcióhoz szükségéé kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 13 g 5H-dibehz[b,f]azepm-5-karbonilkloridot, 8 g hexahidro^lH-l,4-diazepih-l-etanolt (élőállítva 4-(5H-dibenz[b,fjhexahidro-lH-l,4-diazepinből és etilén oxidból metanolban) és 10 g káliumkarbonátot 100 ml dimetilformamidban 12 órán át 50°-on melegítünk. Lehűlés után a szervetlen maradékot szűréssel elkülönítjük és a dimetílformamidot vákuumban ledesztilláljuk, A reakciótermék sűrűn folyó olaj formájában marad vissza, ezt közvetlenül felhasználjuk. 6. példa 4,0 g benzoesavat és 1,8 g porított káliumhidroxidot izopropanolban 10 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadunk 110 ml izopropanol-aceton (5 :2) elegyben oldva csepperíként 12 g l-(2--klórétíl)-4- [5H-dibenz(b,f )azepin-5-karbonil] --piperazint [előállítva 4-(5H-dibenz/b,f/azepin-5--karbonil)-l-piperazinetanolból és tionükloridból 50—60°-on benzolban] és az egész elegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után vákuumban betöményítjük, a maradékot metilénkloridban fel-5 vesszük, a métilénkloridos oldatot 2 n nátronlúggal savmentesre, ezt követőén vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és 50 g alumínium oxidon keresztül szűrjük, a reakcióterméket a benzol el-10 párologtatása után sárgásbarna olaj formájában kapjuk. Ebből etanolos sósavval kapjuk a 4-(5H-dibenz [b,f ] azepin-5-karbonil)-l-píperazinetanol benzoesavas észterének hidrokloridját, a szemihidrát olvadáspontja 128—130° (lásd 1. példát). 15 E vegyület hidroklorid-sója helyett maleinsav alkalmazásával etanolos közegben a megfelélő maleátot állíthatjuk elő, ennek hidrátja 106— 108°-on olvad. 20 7. példa 36,5 g 4-(5H-dibenz[b,f]azepin-5-tiokarbonil)- 1-piperazinetanol 100 ml piridinnel készített oldatához hozzácsépégtetünk 10°-on 35 g 3,4,5-trimetoxibenzoilkloridot 75 ml kloroformban old-25 va. A reakcióoldatot ezután szobahőmérsékleten még 15 órán át keverjük, majd teljesen bepároljuk és a maradékot metilértkloriddal felveszszük. A métilénkloridos oldatot 2 n nátronlúggal savmentesre mossuk, szárítjuk és bépároljuk. 30 A maradékot benzolban oldjuk és tízszeres mennyiségű alumíniumoxidon keresztül szűrjük. A benzol elpárologtatása után olaj formájában marad vissza a 4-(5H-dibenz[b,f]azepin-5-tiokarbonil)-l-piperazinétanol 3,4,5-trimetoxibenzoesä-35 vas észtere. Ebből acetonos közégben fumársavval kapjuk a 120—122°-on olvadó furilarátot. A fenti reakcióban szükséges kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 40 19,3 g 5H-dibenz[b,f]azepin 200 ml toluollal készített szüszpénzíójához cseppenként 15 g tiof oszgént adunk 50 ml toluolbón oldva. A reakcióelegyet ezután 3 órán keresztül 60°-ra melegítjük, majd hagyjuk kihűlni és 20 g 1-pipéraziri-45 etanol 100 ml toluollal készített oldatával elegyítjük és 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után vizet adunk hozzá és alaposan keverjük. Ezután a szerves fázist elkülönítjük és a toluolt teljesen elpároljuk. A visszama-50 radt kristálymasszát benzolban oldjuk és az oldatot tízszeres mennyiségű alumíniumoxidon keresztül szűrjük. A benzol elpárologtatása után visszamaradt a 4-(5H-dibenztb,f]azepin-5-tiokarbonil)-l-piperazinetanol sárga olaj formájában. 55 Ezt tisztítás nélkül tovább feldolgozzuk. 8. példa 15 g l-(5H-dibenz[b,f]azepin-5-karbonil-piperazin-hidrokloridot, op. 250°, előállítva 13 g 60 5H-dibenz[b,f]aZépin-5-karbónüklóridból és 22 g piperazinból 200 ml forró metiletilkétonban 7,5 g nátriumjodid hozzátételével 12 g benzöésav-2--klóretilésztért és 7,5 g nátriumjodidpt 150 ml metiletilkétonban 8 órán kéresztülvisszafolyátás 65 közben forralunk. A reákciőeiégyeí lehűlésé után 4-