155678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azepin származékok előállítására

3 példának okáért valamilyen savmegkötőszer, így piridin vagy trietilamin jelenlétében valósítjuk meg, reakcióközegként ezek feleslege vagy valamilyen inert szerves oldószer pl. benzol, toluol, kloroform vagy diklóretán szolgálhat. A reakció hőmérséklete előnyösen 0° és a reakcióközeg forráspontja közötti értéken lehet. Savmegkötőszerként alkálifémet vagy valamilyen alkálifém-vegyületet alkalmazhatunk, így pl. nátriumot, káliumot, lítiumot, illetve nátriumamidot, lítiumamidot, nátriumhidridet vagy lítiumhidridet. A III. általános képletű savak sóinak, pl. nátrium-, kálium-, ólom- vagy ezüst-sójának és a II. általános képletű vegyületek reakcióképes észterének reakcióját pl. valamilyen oldó- vagy hígítószerben, így izopropanolban, acetonban, dioxánban, benzolban, toluolban vagy kloroformban szobahőmérsékleten vagy mérsékelten felemelt hőmérsékleten valósítjuk meg. Alkalmas reakcióképes észterek pl. a kloridok, a bromidok, a metánszulfonsavészterek vagy arénszulfonsavészterek, így a p-toluolszulfonsav-észterek, amelyeket pl. a III. általános képletű vegyületekből nyerhetünk a megfelelő foszforhalogenidekkel, illetve szulfonsavkloridokkal történő reakció útján. Egy másik eljárásváltozat szerint az I. általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely IV. általános képletű vegyületet — e képletben X, Yi, Y2, Z és Ai jelentése az I. képlet szerinti — valamely V. általános képletű vegyület reakcióképes észterével reagáltatjuk — e képletben A2, A3, Rí, R2 és R3 jelentése az I. képlet szerinti — savmegkötőszer jelenlétében. Ezt a reakciót pl. mérsékelten felemelt hőmérsékleten és szerves oldószerben, így pl. dimetilformamidban valósítjuk meg és savmegkötőszerként pl. nátrium vagy káliumkarbonátot alkalmazunk. Az V. általános képletű vegyületek reakcióképes észtereiként alkalmasak pl. ezek halogenidjei, különösen a kloridok és bromidok, továbbá metánszulfonsav észterek és arénszulfonsav észterek, így pl. a p-toluolszulfonsav észterek. Egy harmadik eljárásváltozat az I. képletű vegyületek előállítására abból áll, hogy valamely VI. általános képletű halogenidet valamilyen VII. általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Egy negyedik el jár ás változat értelmében az I. általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely VIII. általános képletű vegyületet valamely IX. általános képletű halogeniddel reagáltatunk. A VI. és IX. általános képletekben Hal klór- vagy brómatomot jelent, az X, Yi, Y2, Z, Ai, A2, A3, Rí, R2 és R3 jelek az előbbi képletekben csakúgy, mint a VII. és VIII. általános képletekben az I. képlet szerinti jelentéssel rendelkeznek. Az említett reakciókat úgy valósítjuk meg, hogy a reakciópartnereket pl. valamilyen ban vagy xilolbon, előnyösen ezek forráspontinert szerves oldószerben, így benzolban, toluol-4 ján melegítjük, a hidrogénhalogenid fejlődés csökkenéséig vagy megszűntéig. A II. és IV. általános képletű kiindulási anya-5 gokat pl. az I. általános képletű végtermékek előállítására harmadsorban megnevezett eljárással analóg módon állíthatjuk elő oly módon, hogy a VII. általános képletű vegyületek helyett l-(hidroxialkil)-piperazinokat vagy -hexahidro-10 -lH-l,4-diazepineket illetve piperazint, vagy hexahidro-lH-l,4-diazepint használunk. A III. általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékai közül számos ismert, vagy az ismert savakból a szokásos módszerekkel elő-15 állítható. Az V. általános képletű vegyületek reakcióképes észterei ugyancsak ismertek, illetve az ismert vegyületek analógjára előállíthatók. Ugyanez vonatkozik a VI. és VIII. általános képletű vegyületekre. A VII. általános képletű kiin-20 dulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy pl. az V. általános képletű vegyületek reakcióképes észtereit piperazinnal vagy hexahidro-lH-l,4-diazepinnel (homopiperazinnal) reagáltatjuk. A IX. általános képletű halogenideket a VII. általános 25 képletű vegyületekből foszgénnel, tiofoszgénnel vagy szénsavbromiddal állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással kapott I. általános képletű vegyületeket végül kívánt esetben a 30 szokásos módon szervetlen és szerves savakkal képezett addíciós sókká alakíthatjuk át. így pl. az I. általános képletű vegyületek szerves oldószerrel, így metanollal, etanollal vagy éterrel készített oldatát a sókomponensként kívánt savval vagy 35 ennek oldatával elegyítjük és a kivált sót elkülönítjük. Gyógyszerként történő alkalmazás céljából a szabad bázisok helyett ezek a nem toxikus sav-40 addíciós sóit alkalmazhatjuk, azaz olyan savakkal képezett sókat, melyek anionjai a szóbajöhető adagolás mellett gyógyszerészetileg elviselhetek. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként alkalmazott sók jól kristályosíthatok és egyáltalán 45 nem vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az I. általános képletű vegyületekkel kapcsolatban a sóképzésre alkalmas savakra példaképpen említjük a következőket: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, ß-50 -hidroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsáv, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav. A következő példákban közelebbről megma-55 gyarázzuk az I. általános képletű új vegyületek és az eddig nem ismert közbenső termékek előállítását anélkül azonban, hogy ezzel a találmányt magát bármilyen módon korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk 60 meg. 1. példa 35 g 4-(5H-dibenz[b,f]azepín-5-karbonil)-l-piperazinetanol 100 ml vízmentes piridinnel készí-65 tett oldatához 10 C°-on hozzácsepegtetünk 20 g 2