155596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-3-hidroxi-4,5-diszubsztituált piridin-származékok előállítására
3 -éterszármazékával reagáltatjuk a megfelelő 4,5-diszubsztituált~2-metil-3-hidroxi-piridin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárás elvégezhető 4-metil-5-cián-oxazollal vagy különböző 4-metil-5-hidrokarbonoxi-oxazolokkal, bár általában előnyös olyan 5-hidro-karbonoxi-oxazolok használata, amelyekben a szénhidrogén-csoport 1—10 szénatomszámú, mert ezek a vegyületek könnyen és nagy hozammal alakíthatók a kívánt 4,5-diszubsztituált-piridin-származékká. Így az oxazolok, amelyekben a szénhidrogén-csoport rövid szénláncú, 1—10 szénatomos alkil-csoport, így metil-, etil-, izopropil-, butil-, izobutil-, amil- és oktil-csoport, heterociklusos alkil-csoport, így tetrahidrofurfuril-csoport, aralkil-csoport, így benzil-, feniletil-csoport, vagy aril-csoport, így fenil-, toluil- és hasonló csoportok lehetnek, előnyösen 4-metil-5--hidrokarbonoxi-oxazolokat képviselnek, amelyek a találmány szerinti eljárásban alkalmazhatók. Bár a 2-butén-l,4-diol (II) általános képletű származékai, amelyeket a kívánt piridin-származék előállítására oxazollal reagáltatunk, olyanok lehetnek, ahol R1 hidrogénatomot, alkilvagy aril-csoportot, R2 hidrogénatomot vagy alkil-csoportot és R3 alkil- vagy aril-csoportot képvisel, ebben a reakcióban előnyös olyan 2-butén-l,4-diol származékok alkalmazása, ahol az R1 , R 2 és R 3 -mal jelzett alkil-gyökök 1—6 szénatomosak, és az R1 és R 3 -mal jelzett aril-gyökök fenilcsoportokat jelentenek. Olyan esetben is, amikor R1 és R 3 egymással heterociklusos-gyűrűt alkotnak, előnyös olyan származékok alkalmazása, ahol ennek a heterociklusos gyűrűnek csak 5 szénatomja van, például l,4-bisz-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-butént vagy l,4-bisz-(2-tetrahidrofurioxi)-2-butént. Néhány előnyös vegyület például l,4-bisz-(metoximetoxi)-2-butén, 1,4--bisz-(2-metoxi-2-propoxi)-2-butén, 1,4-bisz~(fenoxi-metoxi)-2-butén, l,4-bisz-(l-metoxibenzil-oxi)-2-butén és hasonlók. Az R1 , R 2 és R3 -mal jelzett gyökök azonosak vagy különbözőek lehetnek. Például az l,4-bisz-(2-metoxi-2-propoxi)-2-butén olyan (II) általános képletű vegyület, ahol R1, R 2 és R 3 metil-csoportokat képviselnek. Az oxazol és a 2-butén-l,4-diol bisz-éter-származéka közötti reakció végbemegy, ha a reagenseket a reakció lefutásához szükséges ideig bensőséges érintkezésbe hozzuk. A 2-butén-l,4--diol bisz-éter-származéka és az oxazol között végbemenő reakció elvégezhető kb. 50 C° és kb. 200 C° között, bár kb. 50 C° és 100 C között a reakció lassú, és hosszabb idő alatt megy végbe, mint magasabb hőmérsékleten. 175 C°-on a reakció kb. 4—6 óra alatt játszódik le. Előnyös azonban a reakciót kb. 135 C° és 175 C° között elvégezni, ebben a hőmérséklet tartományban a reakció kb. 1—10 nap alatt megy végbe. A reakció megfelelően kivihető úgy, hogy a 2-butén-1,4-diol bisz-éter-származékának feleslegét alkalmazzuk oldószernek, vagy megfelelő oldószert, így metanolt, benzolt és hasonlót használunk. 4 A találmány szerinti eljárással kapott (IV) általános képletű 2-metil-3-hidroxi-4,5-diszubsztituált-piridin-származékok könnyen piridoxinná (B6 vitaminná) alakíthatók, ha víz vagy al-5 kohol jelenlétében savval kezeljük őket. Ily módon a (IV) általános képletű 2-metil-3-hidroxi-piridin-származékok 4,5-diszubsztituált oldallánca vizes szervetlen sav, így sósav, kénsav, p-toluol-szulfonsav és hasonlók jelenlétében pi-10 ridoxinná hidrolizálható. Más módon a 2-metil-3-hidroxi-4,5-diszubsztituált-piridin-származékok piridoxinná való hasítása elvégezhető savval katalizált szolvolízissel is vízmentes hidroxilt tartalmazó oldószerben, így metanolban, 15 etanolban és hasonlókban. A 2-metil-3-hidroxi-diszubsztituált-piridin-származékok hidrolízise vagy szolvolízise elvégezhető a 2-metil-3-hidr-oxi-4,5-diszubsztituált-piridin-származékoknak a reakcióelegyből való elkülönítése nélkül. 20 így, ha a kiinduláskor alkalmaztunk oldószert, előnyös közvetlenül a 2-metil-3-hidroxi-4,5-diszubsztituált-piridin-származékokat tartalmazó reakcióelegyet hidrolizálni vagy szolvolizálni, vagy a reakcióterméket egy megfelelő, fent leírt 25 oldószerben feloldani, és ezután hidrolizálni vagy szolvolizálni. Ennél a pontnál a közbenső 2-metil-3-hidroxi-4,5-diszubsztituált-piridin-származékokat elkülöníthetjük az irodalomból ismert módszerek 30 segítségével, így csökkentett nyomáson a reagálatlan kiindulási anyagok és az oldószer kidesztillálhatók, vagy nagyon tiszta közbenső termékek nyerhetők oly módon, hogy nagy vákuumban kidesztilláljuk a terméket, és a desztillátu-35 mot megfelelő oldószerből pl. hexánból átkristályosítjuk. A találmány szerinti eljárást előnyösen megvalósíthatjuk úgy, hogy a 2-metil-3-hidroxi-4,5--diszubsztituált-piridin-származékok hidrolízi-40 sét vagy szolvolízisét alkoholos vagy vizes hidrogénklorid oldatban végezzük el, hogy közvetlenül piridoxin hidrokloridot kapjunk. A 2-metil-3-hidroxi-4,5-diszubsztituált-piridin-származékokat a találmány szerinti eljárás-45 sal előállítva az oxazol és a 2-butén-l,4-diol származékai között végbemenő reakció során bizonyos körülmények között először egy (III) általános képletű adduktum keletkezik, ahol R, R1, R 2 és R 3 a fenti jelentésű. Reakciótermék-50 ként valószínűleg ez az adduktum keletkezik, amely savval kezelve a kívánt (IV) általános képletű piridin-származékká alakul. Ez az átalakulás bizonyos mértékben magában a kondenzációs közegben is végbemegy, különösen maga-55 sabb hőmérsékleten, kb. 100 C°-on vagy efelett. A reakció lefutásának magyarázata a közbenső adduktumot is magába foglalva a reakció jelenlegi ismeretén alapszik, és nem zárja ki annak lehetőségét, hogy az adduktum vélt szerkezete 60 helytelen. Ezért nem akarjuk, hogy ezek a teoretikus megfontolások korlátozzanak minket, csak a találmány jobb megértését szolgálják. A következő példák a 2-metil-3-hidroxi-piridin-származékok különböző előállítási módsze-65 reit szemléltetik a találmány szerinti eljárással. 2
