155589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-etil-izonikotinsavtioamid előállítására
155589 4 Ezt a feladatot a találmány értelmében úgy oldjuk meg, hogy izonikotinsavészterből indulunk ki, ezt először dipropionilperoxid hozzáadásával gyokösen etilezzük, a 2-etil- és 3-etil-izonikotinsav-észterek így kapott keverékét ammóniával és vízlehasítószerekkel 2-etil-4-ciánpiridin és 3-etil-4-ciánpiridin elegyévé alakítjuk át, és ebből a keverékből a tiszta 2-etil-izonikotinsavtioamidot kénhidrogénnel végzett szelektív kicsapással nyerjük ki. A mellékreakcióknak az észtercsoporton történő korlátozása céljából izonikotinsav-metilészterből indulunk ki. A dipropionilperoxidot célszerűen propionsavas oldat alakjában adjuk a reakcióelegyhez. A 2-etil- és 3-etil-izonikotinsavésztereknek a gyökös etilezés során kapott, közelítőleg azonos arányú keverékét a nem reagált izonikotinsavésztertől desztillációval elválasztjuk, majd vizes ammóniával elszappanosítjuk, és bepárlás után a szirupszerű maradékot vízlehasító szerekkel 2--etil- és 3-etil-4-ciánpiridinné dehidratáljuk. A 3--etil-izonikotinsavtioamid sokkal nagyobb oldhatósága folytán ebből a keverékből kénhidrogénes kezelésre csak a 2-etil-izonikotinsavtioamid válik ki gyógyászatilag tiszta termékként. Példa 20 l-es üvegedényben 12 kg propionsavanhidridet 0,2 súly% tömény kénsavval elegyítünk. Keverés közben 2 óra alatt 1,64 kg 60%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel 30—40 C°on tartjuk. A hidrogénperoxid hozzáadása után az elegyet 20 C°-on még 1 órán át keverjük. Az így készített dipropionilperoxid-oldatot használjuk fel a gyökös alkilezéshez. 20 l-es üvegedényben 2,8 kg izonikotinsavmetilésztert 80—90 C°-ra melegítünk. Keverés közben ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a fenti dipropionilperoxid-oldatot 1 kg/óra sebességgel, miközben erélyes gázfejlődést észlelünk. A dipropionilperoxid-oldat bevitele után az elegyet még 1 órán át 100 C°-on állni hagyjuk, mialatt a reakciók teljesen végbemennek, és így peroxidot már nem tudunk kimutatni benne. 8 kg propionsavat ledesztillálunk az elegyről, a maradékot vizes szódaoldattal semlegesítjük és kétszer 5 1 triklóretilénnel extraháljuk. A kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. 82—86 C° forrásponton és 4 torr nyomáson 1,6 kg izonikotinsav-metilésztert nyerünk vissza. Ezenkívül ugyanezen a nyomáson 86—96 C°-on, a 2-etil- és a 3-etü-izonikotinsavetilészterből 1 kg, közelítőleg azonos arányú keveréket kapunk. Egyidejűleg még 0.425 kg magasabb forráspontú frakciót nye-5 rünk. A 86—96 C°-on, 4 torr nyomáson desztilláló frakcióból 1 kg-ot 1,4 kg 30%-os vizes ammóniaoldattal 20 C°-on keverünk 20 órán át. Utána az oldatot csökkentett nyomáson 1,0 kg szirupszerű 10 maradékká pároljuk be. Ezt a szirupot 360 C? -on, 100 l/óra sebességű ammóniagázáramban granulált v-A^O-j-ra csepegtetjük. A vízelvonó katalizátor függőleges, elektromos fűtésű, 100 cm hoszszú és 5 cm keresztmetszetű vascsőben foglal he-15 lyet. A képződő reakcióterméket erős hűtéssel kondenzáljuk. A reakciótermék vizes fázisát elválasztjuk és 1 1 éterrel extraháljuk. Az éteres maradékot megszárítjuk és a szerves fázissal egyesítjük. Az így nyert terméket légköri 20 (normál) nyomáson frakcionált desztillációnak vetjük alá. 216—220 C°-on 0,260 kg, 4% 4-ciánpiridint, 58% 2-etil-4-ciánpiridint, 34% 3-etil-4--ciánpiridint és 4% szennyeződést tartalmazó frakció desztillál át. Ezt a 216—220 C°-on desz-25 tilláló frakciót 10 ml trietilamin és 750 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldaton 0 C°-on, 4 órán át kénhidrogént vezetünk keresztül. A keverékből kiváló 2-etil-izonikotinsavtioamid-csapadékot leszívatjuk és kevés metanollal mossuk. 30 ily módon 0,145 kg 2-etil-izonikotinsavtioamidhoz jutunk, melynek olvadáspontja 161 C°. Az izonikotinsavmetilészterre számított hozam 10%. 35 40 45 50 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 2-etil-izonikotinsavtioamid előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen izonikotinsavészterből indulunk ki, ezt először dipropionilperoxid hozzáadásával gyokösen etilezzük, majd a 2-etil- és 3-etil-izonikotinsavészterek így kapott keverékét ammóniával és vízlehasító szerekkel 2-etil-4-ciánpiridin és 3-etil-4-ciánpiridin elegyévé alakítjuk át és ebből a keverékből a tiszta 2-etil-izonikotinsavtioamidot kénhidrogénnel végzett szelektív kicsapással kinyerjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy izonikotinsav-metilészterből indulunk ki. 3. Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a dipropionilperoxidot propionsavas oldat alakjában adjuk a reakcióelegyhez. A kiadásért fejel: a Közgazdasági és Jogi Könyvatiadó igazgatója 69.3773.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen
