155569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás injekciós tisztaságú tetraciklin-származékok előállítására

155569 A tetraciklinek eddig ismert, e sorba tartozó sói mellett (dihidrát, dihidroklorid, hidroklorid) a hemiklórhidrát tehát igen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik. Az amfpter tetraciklinek 0,5 mól sósavval való reagáltatásával vízmentes közegben nyerhető a hemiklórhidrát, mely az oldószer lehajtása után zöldes-sárga por alakjában izolálható. Oxitetraciklin hemiklórhidrát esetében az olvadáspontja 188—190 C°. Analízis: Cl% = 3,72; N% = 6,11; (elm. 3,8; 5,9). A hemiklórhidrát előállítható úgy is, hogy az ismert klórhidrátból (oldatának pH-ja 2,5) szerves bázissal a pH-t 3,5-re állítjuk* azonban ily módon a hemiklórhidrát tiszta formában való kinyerése nehezebb. A Mannichkondenzációt elvégezhetjük a hemiklórhidrát izolálása nélkül is. A Mannich-kondenzációt a hemiklórhidrát szálmentesre szűrt oldatával és a további komponensek ugyancsak szálmentesre szűrt oldatával végezzük el. Előnyös ha a hemiklórhidrát oldatát 0—(—5) C° hőmérsékleten reagáltatjuk. Miután a kondenzációt lejátszattuk, a tetraciklin molekula megállapításaink szerint a további enyhe lúgfeleslegre már csökkentett érzékenységet mutat és ezért a Mannich-kondenzációhoz használt szerves bázis további mennyiségeinek (előnyösen az antibiotikumra számított 1 mólnyi mennyiségnek) hozzáadásával az oldatból károsodás nélkül kisózható. Az oldatból ily módon kiváló termék minden további tisztítás nélkül közvetlenül alkalmas intravénás injekciós oldatok előállítására. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. Példák rítóban szárítjuk 30 C°-on. A termék 1435 g pirrolidino-metil OTC. Intravénás injekciós minőségű. 3. 150,0 g oxitetraciklint 3 1 metanolban fel-5 szuszpendálunk, majd 20 ml 30%-os sósavas metanol hozzáadása után az így kapott hemiklórhidrát-oldatot szálmentesre szűrjük. Ezután 28,0 g morfolin és 50 ml vizes formaldehid elegyét adjuk a —8 C°-ra lehűtött, szűrt 10 oldathoz kevertetés közben. Morfolin és metanol 1 :1 arányú oldatával a kémhatást pH = 8,2-re állítjuk. A reakcióelegyet 30— 35 C°-ra melegítve a kristályosodás megindul. A kivált kristályokat szűrjük, metanollal, 15 majd acetonnal fedjük és vákuumszárítóban 30 C°-on szárítjuk. A termék 138 g morfolino-metil-OTC. Intravénás injekciós minőségű. 4. 1500 g oxitetraciklint 28 1 metanolban felszuszpendálunk, majd 0,2 1 30 %-os sósavas 20 metanolt adunk hozzá. Az ily módon élőállított hemiklórhidrát oldatot szálmentesre szűrjük és —5 C°-ra hűtjük. Keverés közben 0,28 kg piperidin, 0,3 1 metanol és 0,5 1 formaldehid oldat szálmentesre szűrt elegyét ad-25 juk hozzá, majd a pH-t piperidin-metanol 1:1 arányú elegyével 8,3-ra állítjuk. A kinyert kristályokat kiszűrjük, acetonnal fedjük, vákuumban 30 C°-on szárítjuk. A termék 1400 g piperidino-metil-ÖTC. Intravénás in-30 jekciós minőségű. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás Mannich-kondenzációval nyert A—CH2—N R I. (mely képletben — N H jelentése nitro-35 1. 1500 g oxitetraciklint felszuszpendálunk 28.1 metanolban, majd 0,2 1 30 %-os sósavas me- 40 tanol hozzáadásával elkészítjük az OTC hemiklórhidrát oldatot. Az oldatot szálmentésre szűrjük. Közben elkészítjük 0,22 kg pirrolidin és 0,5 1 vizes formaldehid szálmentesre szűrt elegyét. Az OTC hemiklórhidrát oldatot 45 —5 C°-ra hűtjük és keverés közben a formaldehid-pirrolidin oldatot hozzáadva reagáltatunk. Ezután pirrolidin-metanol 1 ; 1 arányú oldatával a pH-t 8,5-re állítjuk, majd 10 perc után a reakcióelegyet 15 G°-ra hűtve nuccsol- 50 juk, acetonnal fedjük és vákuumszárítóban szárítjuk 30 C°-on. A termék 1410 g pirrolidi- 2. no-metil-OTC. Intravénás injekciós minőségű. 2. 1440 g oxitetraciklin-hemiklórhidrátot 25 1 metanolban oldunk. Az oldatot szálmentesre 55 szűrjük és —5 C°-ra hűtjük keverés közben. 3. Ezután becsurgatjuk 0,22 kg pirrolidin és 0,5 1 vizes formaldehid szálmentesre szűrt elegyét. Reagáltatás után pirrolidin-metanol 1 :1 arányú oldatával a pH-t 8,5-re állítjuk. 10 perc 60 keverés után a reakcióelegyet 15 C°-ra hűtve nuccsoljuk, acetonnal fedjük és vákuumszágéntartalmú heterociklikus gyök és A jelentése valamely tétraciklin molekula) képletű vegyületeket tartalmazó injekciós készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a tetraciklineket hemiklórhidrátjaikká alakítva stabilizáljuk, majd a hemiklórhidrát vízmentes oldatát szálmentesre szűrve tisztítjuk, sztöhiometrikus mennyiségű formaldehid ill. formaldehidet a reakció folyamán adó vegyület és nitrogéntartalmú heterociklikus vegyület szálmentesre szűrt oldatával reagáltatjuk, majd az ily módon közvetlenül injekciós tisztaságban nyert stabil terméket izoláljuk. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oxitetraciklin hemiklórhidrátot formaldehiddel és pirrolidinnel reagáltatunk. » Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy valamely amfoter tétraciklin 1 mólját vízmentes alkoholban 0,5 mól sósavval reagáltatva a nyert hemiklórhidrátot kívánt esetben, izolálás nélkül reagáltatjuk formaldehiddel és nitrogéntartalmú heterociklussal. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 69.3771.66-42 Aliöldi Nyomda, Debrecen