155543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antranilsav-származékok előállítására
7 alakítjuk ki, vagy a kiindulási anyagokat származékaik, így sóik alakjában használjuk. Abban az esetben, amikor például az Rí—NH—R2 általános képletű amin azonos az R3—NH2 általános képletű aminnal — ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fenti —, az amint egyetlen eljáráslépésben reagáltathatjuk 2-halogén-5-halogén-szulfonil-4-trifluormetil-benzoesavval vagy ennek egy észterével, amikor is a reakciófeltételek mellett közbenső termékként III általános képletű vegyületek képződhetnek. A találmány szerinti eljárás értelmében kiindulási anyagként elsősorban olyan vegyületeket használunk, amelyek felhasználhatók a fentebb különösen értékesnek megjelölt vegyületek képzésére. A kiindulási anyagokat például az alábbi módon lehet előállítani: Egy 3-(fluor- vagy klór)-4-bróm-trifluormetilbenzolt vagy 3-(fluor-, klór- vagy bróm)-4-jód-trifluormetil-benzolt 4-fémvegyületté, például Grignard-vegyületté alakíthatunk át, amelyből széndioxiddal végzett kezelés útján 2-(fluor-, klórvagy bróm)-4-trifluormetil-benzoesavat nyerünk. Az utóbbit vagy annak egy észterét vagy halogénszulfonáljuk vagy pedig egy Rí—NH—R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, aminek eredményeként a megfelelő 5-halogén-szulfonil-származékot, ill. az antranilsav-származékot kapjuk. Az előbbit egy R3—NH2 általános képletű vegyülettel átalakíthatjuk egy III általános képletű vegyületté vagy annak egy észterévé; az utóbbit, vagy annak egy megfelelő N-acil-származékát halogén-szulfonálhatjuk, és így egy IV általános képletű vegyületet kapunk, vagy annak egy észterét nyerjük. Á kiindulási anyagok fentebb leírt előállítása során nyert közbenső termékek újak, amikor a 2--halogén-4-trifluormetil-benzoesavból, vagy annak származékaiból vagy észtereiből indulunk ki, és így ezek a közbenső termékek is a találmány oltalmi körébe esnek. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagainak előállítására szolgáló egy további módszert az alábbi példákban fogunk ismertetni. A találmány szerinti, farmakológiailag hatékony vegyületeket gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk, és az ilyen gyógyászati készítmények is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ezek a készítmények a találmány szerinti új vegyületeket szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag felhasználható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, és az ilyen készítmények különösen enterális adagolásra alkalmasak. Hordozóanyagok lehetnek például a víz, a zselatin, a tejcukor, a keményítő, a sztearilalkohol, a magnéziumsztearát, a talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikol, vagy egyéb ismert gyógyászati hordozóanyagok. A készítmények előállíthatók szilárd alakban, így például tabletta, pirula vagy kúp alakjában, vagy 8 folyékony alakban, például oldatok, szuszpenziók és/vagy emulziók alakjában. A készítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy a készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, így konzerváló, sta-5 bilizáló, nedvesítő vagy emulgáló szereket, oldódást elősegítő komponenseket, sókat az ozmotikus nyomás megváltoztatására vagy puffereket, valamint egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat. A gyógyászati készítmények előállítása önmagá-10 ban ismert módon történik. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák segítségével közelebbről ismertetjük. 1. példa 15 6 g 2-klór-5-szulfamil-4-trifluormetil-benzoesav 20 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát 6,4 g benzilaminnal kezeljük; a reakcióelegyet 2—3 órán át 160 C°-on melegítjük, majd 20 csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot vízben felvesszük, a vizes oldatot az oldhatatlan anyagról dekantáljuk, majd aktívszénnel kezeljük, szűrjük és megsavanyítjuk. Ilyen módon kiválik az V képletű kívánt 2-benzilamino-5-25 -szulfamil-4-trifluormetil-benzoesav, amelyet kristályosodni hagyunk, majd vizes etanolból a terméket átkristályosítjuk. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 30 2,43 g magnéziumforgácsot 12 ml vízmentes éterben kezelünk 2,5 g 4-bróm-3-klór-trifluormetil-benzollal és egy kis jódkristállyal. A reakciót gyenge melegítéssel indítjuk meg; a reakcióelegyhez hozzáadunk 23,5 g 4-bróm-3-klór-tri-35 fluormetil-benzolt 65 ml vízmentes éterben oldva, állandó keverés közben. A hozzáadás után a reakcióelegyet enyhe forralással főzzük 30 percen át visszafolyató hűtő alatt. Ezután hozzáadunk 55 ml benzolt, majd az elegyet —7 C°-ra hűtjük, 40 és száraz széndioxidot vezetünk rajta keresztül úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen —2 C° fölé; a reakciót akkor tekintjük befejezettnek, amikor a hőmérséklet csökkenni kezd. A magnéziumsók elbontása céljából híg kénsavat adunk a 45 reakcióelegyhez, majd az elegyet éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 3 rész 25%-os vizes nátronlúggal kirázzuk, az egyesített lúgos extraktumokat éterrrel mossuk, majd megsavanyítjuk; ilyen módon 2-klór-4-trifluor-50 metil-benzoesavat kapunk. E termékből 10 g-ot 50 g klórszulfonsavhoz adunk keverés közben. A reakcióelegyet három órán át melegítjük 170 Cc -on, majd lehűtjük. Az ömledéket óvatosan jeges vízbe öntjük, aminek 55 hatására kiválik a nyers 2-klór-5-klór-szulfonil-4--trifluormetil-benzoesav. Ezt az anyagot szűrjük, és jégfürdőn való hűtés közben lassan hozzáadjuk 50 ml tömény ammóniumhidroxid-oldathoz. Szobahőmérsékleten három óra hosszat tartó állás 60 után az oldatot az ammónia eltávolítása céljából felmelegítjük, aktívszénen szűrjük, majd megsavanyítjuk, így kristályos alakban kiválik a 2--klór-5-szulfamil-4-trifluormetil-benzoesav, amelyet leszűrünk és vizes etanolból átkristályosí-65 tunk. 4
