155540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7a-metil-19-nor-androsztatrién-3-on-származékok előállítására
3 hidrogéngyököt, mint helyettesítetlen vagy helyettesített etinil- vagy propinil-csoportot és ß-hidroxil-csoportot jelent. Különösen kiemeljük a / ^4,9,"_3. oxo _7 C( _ me tii_i7ß_hidroxi-19-nor-androsztatriéneket és ezek észtereit. Az észterek közül a rövidszénláncú savakból levezethető származékok, például acetátok, trimetilacetátok, propionátok, valerátok, butirátok, emellett aralifás karbonsavak, mint fenilpropionsav vagy egyes hosszabb szénláncú alifás karbonsavak, mint kaprinsav, undekánsav, laurinsav, undecilénsav származékai bizonyultak különösen értékesnek. A konkrét vegyületek közül felsoroljuk a következőket: A4' 9 ' 11 -3 -0 * 0 " 7 «- 17a-dimetil-17ß-hidroxi-19-nor-androsztatrién, 2\4' 9 >"-3-oxo-7a-metü-17a-etinil-17ß^hidroxi-19-nor-androsztatrien és azok például előbb felsorolt észterei. A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös előállítási módjára az jellemző, hogy önmagában ismert módon az (I) általános képlet szerinti vegyületekben — melyben R szabad vagy védett oxocsoportot képvisel — a védett oxocsoportot felszabadítjuk és/vagy a szabad oxocsoportot szelektíven hidroxil-csoporttá redukáljuk, adott esetben egyidejűleg a 17a-helyzetbe rövidszénláncú szénhidrogéngyököt viszünk be és adott esetben a szabad hidroxil-csoportot észterezzük vagy éterezzük, vagy az (I) általános képletű vegyületekben — melyben R szabad, észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot jelent — önmagában ismert módon az észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportot felszabadítjuk és/vagy adott esetben a szabad hidroxil-csoportot észterezzük vagy éterezzük, vagy oxocsoporttá oxidáljuk. A 17-oxocsoportnak 17-hidroxilcsoporttá való redukciója célszerűen éteres, pl. tetrahidrofurános közegben komplex könnyűfémhidridekkel, mint nátriumbórhidriddel vagy litiumalumíniumhidriddel történhet. Amennyiben ezzel egyidejűleg 17-helyzetben az említett szénhidrogéngyök bevitele is szükséges, úgy a megfelelő szénhidrogén szerves fémsóját alkalmazzuk. Erre a célra Grignard-vegyületet, például metilmagnéziumbromidot, vagy valamely telítetlen alifás szénhidrogén alkálifémvegyületét, mint acetilénnátriumot használunk. A 3-oxocsoportot a redukció előtt védjük, például azt oximmá alakítjuk. Ez utóbbi módszer egyik különleges változata abban áll, hogy a 17-oxocsoportot ciánhidrogénnel vagy annak valamely származékával önmagában ismert módon ciánhidrincsoporttá átalakítjuk, az így nyert vegyületet hidroxilaminnal vagy annak rövidszénláncú alkil-származékával reakcióba visszük, a nyert A4 ' 9 '"-7a-metil-3-oximino-l 7a-cián-l 7ß-hidroxi-l 9-nor-androsztatriént önmagában ismert módon A4 ' 9 ' 11 -7a-metil-3-oximino-17-oxo-19-nor-androsztatriénné elszappanosítjuk. Az elszappanosított közbenső vegyületet az említett alifás szerves fémvegyülettel, például Grignard vegyülettel, . . . 4 mint metilmagnéziumbromiddal reagáltatjuk, majd a 3-oximino-csoportot önmagában ismert módon, például hígított vizes savval, főleg piroszőlősavval lehasítjuk. 5 A 17ß-hidroxilcsoport észterezése vagy éterezése önmagában ismert eljárással történik. Ennek során az észterezendő vegyületeket savak reakcióképes származékaival, mint halogenidekkel vagy anhidridekkel, főként pedig a felsorolt 10 sayak származékaival, tercier bázisok, mint piridin vagy kinolin jelenlétében, illetve reakcióképes alkohol-származékokkal, mint alkilhalogenidekkel vagy alkilszulfátokkal, célszerűen a fentemlített alkoholok reakcióképes származékai-15 val, lúgos anyagok jelenlétében reagáltatjuk. A találmány szerinti kívánt esetben észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportot önmagában ismert eljárással felszabadíthatunk. Az észter-20 csoport felszabadításához alkalikus hidrolízist alkalmazunk. Előnyös e műveletet kíméletes körülmények között, például nitrogén-atmoszférában, enyhe redukálószer, mint hidrokinon hozzáadásával lefolytatni. 25 Védett oxocsoporton főleg katalizált oxocsoportot, pl. etiléndioxicsoportot értünk. Ezek a csoportok savas közegben, pl. 90%-os ecetsavval való hidrolízissel szabad oxocsoporttá átalakít-30 hatók. A 17-hidroxil-csoportnak oxocsoporttá történő találmány szerinti dehidrogénezése ugyancsak önmagában ismert eljárással, így pl. Oppenauer eljárása szerint történhet. 35 Egy másik ismert eljárás szerint a (II) általános képlet szerinti vegyületeket — amelyben R oxocsoport vagy szabad, észterezett vagy éterezett ß-helyzetu hidroxil-csoport és hidrogénatom, ill. telített vagy telítetlen, helyettesített vagy he-40 lyettesítetlen alifás szénhidrogéngyök — savanyú közegben dehidratáljuk. Savanyú dehidratáló közegként alkalmasak pl. a Lewis-féle savak, mint bórtrifluorid éterszármazéka, vagy akár a kénsav is. A reakciót 45 mind oldószer jelenlétében, mind távollétében is elvégezhetjük. Oldószerként pl. étert alkalmazhatunk. A dehidratálást előnyösen alacsony hőmérsékleten, pl. 0 C°-on hajtjuk végre. Az eljáráshoz kiindulóanyagként alkalmazott 50 (II) általános képlet szerinti vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekből állítjuk elő — melyben R jelentése a fentiekkel azonos — oxigénnel vagy levegővel bázisos jellegű oldószerben, mint piridínben vagy kinolinban való rea-55 gáltatással, majd a nyert (IV) általános képletű vegyületet alkálifémjodiddal vagy trimetilfoszfittál redukáljuk. A fenti (III) általános képletű vegyületeket például az ismert 17-oxigénezett 7«-metil-3-hid-60 roxi-2Y'3 ' 5 -ösztratriénekből, mint pl. a 7a-metilösztradiolból vagy annak származékából a csatolt réakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlaton X, Y egy-egy alkil-, vagy X-f-Y egy alkenil-csoportot jelent. 65 A kiindulóanyagként szolgáló (I) általános kép-
