155539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidroizokinolin-származékok előállítására és dehidrogénezésére

155539 Az eljárás egyik változata szerint a feniletilamin és fenilecetsav vegyületek equimorális elegyét benzolban, foszforoxikloriddal visszafolyó« desztilláció közben előnyösen három óra hosszat reagáltatjuk. A reagáltatás befejezése után az oldószert lehajtjuk és a feleslegben maradt foszforoxikloridot alkohol (etil-, v. metilalkohol) hozzáadásával megbontjuk. A megbontást célszerű vízmentes körülmények között végezni. Az alkoholos reakcióelegyből a helyettesített dihidroizokinolin klórhidrátot szűréssel elkülönítjük. A 3,4-dimetoxi, v. -dietoxi helyettesített dihidroizokinolin klórhidrát stabil termék (a megfelelő bázis bomlékony!), melyből vizes közegben nátriumkarbonáttal kicsapva igen jó minőségű dialkoxidihidroizokinolin bázist nyerünk. Az eljárás másik változata szerint a kiindulási vegyületeket közel equimoláris arányban megömlesztve elegyítjük — az ömledék pH-nak ellenőrzésével a sztöchiometrikus arányt szükség szerint beállítjuk, majd az ömledéket szerves oldószerben (benzolban) felvéve foszforoxikloriddal reagáltatunk —, fentiekkel azonos módon. Az eljárásunk szerint előállított dihidroizokinolin bázisból — önmagában ismert módszerrel — Raney nikkel katalizátor jelenlétében, tetralinban, 180 C°-on történő dehidrogénezéssel a kívánt izokinolin származékhoz jutunk. A dihidroizokinolin bázis stabil minősége lehetőséget nyújt arra, hogy a kitermelés növelése mellett az alkalmazott katalizátor mennyiségét kb. 10%kal csökkentsük. A találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy egy kondenzációs lépés elhagyásával, egy technológiai lépésben közvetlenül a megfelelő szubsztituált dihidroizokinolin vegyülethez juthatunk, közel quantitativ kitermeléssel. A reakcióelegyből dihidroizokinolin klórhidrátot különítünk el, a reakcióelegy feldolgozási technológiája ilymódon egyúttal tisztítási művelet is (alkoholos kristályosítás). Eredménye — az egylépéses reakció ellenére — a gyűrűzárás során kapott termék nagyfokú tisztasága, melynek előnyei a dehidrogénezés során jelentkeznek. A dehidrogénezési lépésnél ugyanis nem csupán a fent már említett katalizátor megtakarítás jelentkezik előnyként, hanem a végtermék minőségének javulása is. A végtermék minőségét általában az ún. „kénsavpróbával" ellenőrzik, melynek lényege, hogy a termékhez tömény kénsavat adva ellenőrzik a megjelenő színreakció intenzitását. Az eljárás segítségével kapott termék nagyüzemi átlagban kb. 10%-kal nagyobb mennyiségben eredményez elsőosztályú árura jellemző (h-es) kénsavpróbát adó, hófehér alapanyagot. A dehidrogénezés során munkaszervezési és kapacitásnövelési előny is jelentkezik, a találmányunk szerint elkülönített dihidroizokinolin-só ugyanis stabil, tárolható termék, ami a két eljárási lépés egymástól időbelileg elválasztott megvalósítását is lehetővé teszi. Ilymódon elkerülhető az az eddig üzemi gyakorlatban viszonylag sűrűn előforduló hátrány, hogy a gyűrűzárási lépés és a dehidrogénezési lépés időbeli összekötöttsége következtében (melyet eddig az első lépés 5 végén elkülönített bázis bomlékonysága okozott) bármely műveletnél fellépő gépi meghibásodás a másik műveletet is leállította, ami jelentős többletkiesést eredményezett. 10 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. Példák: 15 1. 330 g homoveratrilamint és 358 g homoveratrumsavat 1000 ml benzolban elegyítünk, hozzáadunk 200 ml foszforoxikloridot és a reakcióelegyet lassan forrpontig melegítjük. 3 óra hosszat visszafolyós desztilláció közben reagáltatunk. 20 A reakció befejezését a gázfejlődés megszűnése jelzi. Oldószermentesítés után a feleslegben viszszamaradó foszforoxikloridot 1500 ml metilalkohol (v. etilalkohol) hozzáadásával megbontjuk. 1 napi állás után a kristályosan kivált dihidropapa-25 verin.HCl-t szűrjük, alkohollal mossuk, szárítjuk. Op.: 202 C°. A terméket 1200 ml forró vízben feloldjuk, nátriumkarbonáttal fenolftaleinre lúgos pH-ra beál-30 lítva az oldatot, a bázist kicsapjuk. A kezdetben olajos, majd megszilárduló terméket szűrjük, nuccsnedvesén visszük dehidrogénezésre, amikoris tetralinban, Raney Ni katalizátor jelenlétében papaverinné dehidrogénezzük. A tetrali-35 nos reakcióelegyből 520 g papaverin.HCl-t kapunk, melynek 2—3-szori átkristályosításával gyógyászati célra megfelelő papaverin.HCl-t kapunk. 40 2. 330 g homoveratrilamint és 364 g homoveratrumsavat 100—110 C°-ra felmelegítve megömlesztünk. Az ömledék pH-t, — szükség szerint homoveratrumsav, ill. homoveratrilamin hozzáadásával — közel semlegesre állítjuk. V2 órai 45 utánkevertetés után a pH-t ismételten ellenőrizzük, majd az ömledéket 1000 ml benzolben, 200 ml foszforoxikloridot hozzáadva 2 óra hosszat visszafolyós desztillálás közben reagáltatjuk. A továbbiakban az a) példában leírtak szerint já-50 runk el. 3. 186 g 3,4-dietoxifeniletilamint és 2*00 g 3,4-dietoxifenilecetsavat 600 ml benzolban 150 g foszforoxikloriddal három óra hosszat visszafo-55 lyós desztillálást folytatva reagáltatunk. A reakció befejezése után az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó foszforoxikloridot 900 ml etilalkohol hozzáadásával megbontjuk, az alkoholos reakcióelegyből a dihidroperparin.HCl-t kristályo-60 sítjuk. Alkoholból átkristályosítva gyógyászati célra alkalmas terméket kapunk — vagy forró vizes oldatból nátriumkarbonáttal a bázist kicsapva, önmagában ismert módszerrel Raney-Ni katalizátor jelenlétében dehidrogénezve perpa-65 rin.HCl-ot állítunk elő.