155494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazon származékok előállítására
9 Klóretil-4-metil-piperazm-diklórhidrát: 47 ml tionil^kloridot 50 ml kloroformban oldunk, jéggel hűtjük, majd 30 perc múlva 0,328 mól (417 g) 50 ml kloroformban oldott N-metil-piperazkioetanolt adunk hozzá, végül keverés nélkül kb. 1 órán át 50 C°-os vízfürdőn melegítünk. Ekkor a kristálytömeg kiválik, étert adunk az elegyhez és zsugorított üveggyűrűn gyorsan szűrünk. A kitermelés 78—80%. A diklórhidrát metanolból való átkristályosítással tisztítható. N-metll-2-piperazinoetil-4-metil-6-fenil-3-piridazon: 500 ml-es Erlenmayer-lombikba 0,05 mól (9,3 g) az 1. példa c lépése szerint előállított 4~metil-J6^fenil-3-piridazont (VII) 40 ml absz. alkoholban oldunk. .1,15 g fém-nátriumból és 40 ml absz. alkoholból készített nátrium-etilát oldatot adunk hozzá. Külön edényben feloldunk 0,05 mól (11,75 g) klóretil-4-metil-piperazin-^diklórhidrá.tot 40 ml absz. alkoholban és 2,3 g fém-nátriumból és 75 ml absz. alkoholból készített nátrium-etilát oldatot adunk hozzá. Előbbi két oldatot elegyítjük és 8 órán át visszacsepegő hűtővel forralunk. Ezután a kivált nártiumkloridot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyert barna, olajos maradékot kétszer, abszolút alkoholban felvesszük és bepároljuk. A következő táblázatokban összefoglaltuk az előbbi példák szerint nyert vegyületek, valamint a találmány szerinti eljárással analóg módon nyert egyéb vegyületek fiziko-kémiai tulajdonságait. E táblázatok a vegyületek DL5 o értékeit mg/kg-ban ugyancsak feltüntetik, mely értékek ellenkező megjegyzés hiányában egereken intraperitoneális adagolással nyertek megállapítást. Mint arra már korábban utaltunk, az (A) vegyületek pszihotrop hatásúak, amely hatást a következő ihároim, főbb farmakológiai teszttel mutattunk ki: 1. E tesztek közül a legelső egerenként 0,25 ml olyan oldat intraperitoneális adagolása után, amely 100 ml-enként 25 mg para-kinont tartalmaz, bekövetkező csavarodó mozgások csökkenését méri. A vizsgálandó vegyületeiket a para-kinon injekciót 10 perccel megelőzve adtuk be az állatoknak és a csavarodó mozgások szómét állatonként egy órán keresztül mértük. A para-kinon injekció általaiban óránként 50 csavarodó mozgást vált ki; különösen hatékonynak minősítettük azokat a vegyületeket, amelyekből a DL50 érték egyötödét adagolva a csavarodó mozgások 70%-kal csökkentek. 10 E különösen hatékony vegyületek — a táblázatok sorszáma szerint — a következők: 201 226 5 206 229 207 230 210 233 219 235 10 2. A második teszttel azt az időtartamot mérjük, amíg az egér, farkának 58 C°-os vízbe való bemártására reagál. A kezeletlen állat egy és fél másodperc alatt kiemeli farkát. A vizsgálandó vegyületeiket az 15 állatnák az első bemártás előtt 15 perooel adjuk be; két és félórán keresztül a farkat 30 percenként bemártjuk. Különösen hatékonynak minősítettük azokat a vegyületeket, amelyeikből a DL50 egyötödét 20 beadva az állat reakcióiideje 3—4 másodpercre növekedett. E különösen hatékony vegyületek — a táblázatok sorszáma szerint felsorolva — a követ-25 kezők: 201 226 206 229 207 233 SO 220 235 3. A harmadik alkalmazott teszttel egerek és patkányok viselkedésének változását vizsgáltuk a vegyületek DL50 értéke egyötödének 35 beadása után. Az állatok viselkedését az eilfekvéssel járó szedálás, illetve ellenkezőleg, az agresszivitás vagy a mozgékonyság növekedése révén értékeltük. E teszt szerint különösen jó szedatív hatást 40 mutattak a következő sorszámú termékek: 201 227 207 232 219 233 45 220 235 224 Különösen jó izgató hatást .mutattak: 50 209 215 212 225 214 226 Ezek a pszihotrop tulajdonságok előnyösen 55 hasznosíthatók az embergyógyászatban, miután az (A) vegyületek perorálisan, parenterálisan vagy rektálisan napi 100 mg-tól 2 g-ig terjedő adagban alkalmazhatók. Ezen alkalmazás érdekében az (A) vegyületekből vivőanyagokkal és 60 sajátos segédanyagokkal az alkalmazás által megkívánt gyógyszerforma alakítható ki. Az egységes dózisokat tartalmazó készítmények, mint tabletták, végbélkúpok, ampullák, előnyösen az (A) vegyületek 100-tól 400 mg-ig ter-65 jedő adagját tartalmazzák. 3
