155483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(piperazinoalkil)-pirazolok előállítására

5 A .(II) és (III) általános képletű vegyületek vagy már ismert anyagok, vagy pedig az ismert anyagokkal analóg módon könnyen előállíthatók, így pl. a pirazol^3~karbonsavésztert katalitikusan vagy lítiumalumíniumhidrid segítségé- 5 vei redukálhatjuk 3-hidroximetil-pirazolM. A 2-hidroxi-4-pironok hidrazinnal reagáltatva pirazol-3-eeetsavhid:razidokká alakíthatók, amelyekből azután alkoholízissel a megfelelő észtert kapjuk és ebből redukció útján nyerhetjük a 10 3-|(;2-hidroxietil)-pirazolokat. A 3-(3^hidroxipropil)-, ill. 3H(44iidroxibutil)-pirazolok (II, X == = OH, n = 3 vagy 4) oly módon állíthatók elő, hogy R—CO—OH3 általános képletű karbonilvegyületeket gamma-butirolaktonnal, ill. del- 15 ta-valerolafctonnal a megfelelő 2-hidroxi-2-acilmetil-tetralhidrofurán-, ill. -pirán-származékokká kondenzálunk, majd ezeket hidrazinnal reagáltatjuk. A megfelelő halogénvegyületek (II képlet, 20 X = Cl, Br vagy J) az alkoholokból állíthatók elő pl. tiomlkloriddal, torom- vagy jódhidrogénsavval; a megfelelő acilátok és szulfonsavészterek a szokásos észterezési módszerekkel, pl. savanbidridekkel vagy savhalogenidekkel, mint 25 acetanhidriddel, metán- vagy p-toluolszulfonilkloriddal való reagáltatás útján nyerhetők. A (III) általános képletű piperazinok a (VII) általános képletű aminokból, dietanolaminnal, morfommal vagy biszH(2-klóretil)-ammnal vagy pe- 30 dig piperazinból, az Ar—X általános képletnek megfelelő halogenidekkel, előnyösen bromidokkal való reagáltatás útján állíthatók elő. A (II) és (III) általános képletű vegyületek 35 reagáltatása az irodalomból az aminők alkiiezésére ismeretes módszerek szerint történik. Oldószer nélkül, a reakcióban résztvevő anyagok összeolvasztásával, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban dolgozunk, lefolytatható 40 azonban a reakció valamely közömbös oldószer, pl. benzol, toluol, xilol, ketonok, mint aceton vagy butanon, alkoholok, mint metanol vagy etanol, tetrahidrofurán vagy dioxán vagy adott esetben az említett oldószerek egymással vagy 45 vízzel képezett elegyei jelenlétében is. Előnyös valamely savlekötőszer, pl. valamely hidroxid, karbonát, hidrogénkarbonát vagy valamely más gyenge savval képezett alkáli- vagy földalkálifém-, előnyösen nátrium-, kálium- vagy kai- 50 ciumsó, vagy pedig valamely szerves bázis, mint trietilamin, dimetilanilm, piridin vagy kinolin hozzáadása; dolgozhatunk a (III) általános képletű piperazin-származék feleslegének jelenlétében is. A reakcióidő az alkalmazott reakció- 55 körülményektől függően néhány perctől 14 napig, a reakeió'hőmérséklet 0 C°-tól 200 C°-ig, rendszerint 100 C°-tól 130 C°-ig terjedhet. Ha oldószer nélkül, kto. 1,20 C° körüli hőmérsékleten dolgozunk, akkor a reakció kb. V2—2 óra 60 alatt befejeződik. Oldószer alkalmazása esetén olykor 12—24 órai hevítés is szükséges lehet, jó termelési hányadok elérése érdekében. A fenti eljárás egyik változata értelmében valamely, a csatolt rajz szerinti (XI) általános 65 6 képletnek megfelelő aldehidet a katalitikus hidrogénezés reakciókörülményei között reagáltathatunk a (III) általános képletű piperazinszármazékkal. A reakciókörülmények megfelelhetnek az irodalomból a reduktív alkilezésekre vonatkozólag ismert reakciókörülményeknek. A (XI) általános képletű aldehidek a megfelelő (II) általános képletű primer alkoholok (X=OH)» oxiidálása útján nyerhetők. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállíthatók továbbá a (IV) általános képletű 3-i(aminoalkil)-pirazolokna!k az (V) általános képletű nitrogénmustár-Hvegyületefckel való reagáltatása útján is. Az említett 3-aminoalkil-pirazolok a fentebb említett 3-(halogénalkil)-pirazolokból állíthatók elő ammóniával vagy ftáMmidkáliummal való reagáltatás útján; elsősorban az alábbi vegyületek kerülhetnek alkalmazásra: 3-aminometil-pirazol, 3-i('2-aminoetil)-pirazol, 3-i(3-a:minopropil)j

pirazol, 3-(4-aminobutil)-pirazol, valamint e vegyületek 5-metil-, 5-etil-, 5-n-propil-, 5-izopropil- és 5-n-butil-származékai. Az (V) általános képletnek megfelelő kiinduló vegyületek sorában elsősorban a következők említhetők: bisz-!(2-klóretil)-anilin, bisz^(2-brómetil)-anilin, N-fenilmorfolin, valamint ezeknek az aromás gyűrűben a fent említett (III) általános képletű piperazinókhoz hasonlóan helyettesített származékai. Eljárhatunk azonban fordítva is oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállításához a (VI) általános képletnek megfelelő nitrogénmustár-vegyületeket alkalmazunk és ezeket a fent említettekhez hasonló körülmények között a (VII) általános képletnek megfelelő aminokkal reagáltatjuk. A (VI) általános képletű nitrogénmustár-vegyületeket pl. a (II) általános képletnek megfelelő 3-halogénalkil-pirazolokból (X = C1, Br vagy J) állíthatjuk elő dietanolaminnal váló reagáltatás útján, vagy a (IV) általános képletű aminokból etilénklórhidrinnal vagy etilénoxiddal való reagáltatás útján; a kapott vegyület hddroxilcsoportját azután pl. tionilkloriddal halogénatommá alakítjuk át. A (VI) általános képletnek megfelelő vegyületként pl. a következők jöhetnek tekintetbe: 3-[bisz-i(;2-klóretil)-aminometil]-pirazol, 3-/2--[bisz-i(2-klóretil)-a:mino]-etil/-pirazol, 3-/3-[bisz-(2-'klóretil)-amino]-propil/-pirazol és 3-/4-[bisz-(2-klóretil)-amino]-butil/-pi:razol, valamint ezek 5-metil-, 5-etil-, 5-n-propil-, 5-izopropil- és 5--n-butil-származékai, továbbá a megfelelő bisz-)(2-torámetil)-vegyületek és 3-(morfolinoalkil)-pirazolok (amelyek könnyen előállíthatók a 3-i(halogénalkil)-pirazo lókból morfolinnal]; a (VII) általános képletnek megfelelő vegyületként anilin és ennek az aromás gyűrűben metil-, etil-, metoxi-, trifluormetil-Gsoporttal, fluor-, klór-, bróm- és/vagy jódatommal helyettesített származékai alkalmazhatók. %••